瑞德西韋四月底或有結果將惠及多國，中國為全世界抗疫立新功_風聞

來源：微信公號“ CC週刊”

文/麥田（著名學者） 

洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究結題****瑞德西韋為何230例實驗仍無結果？

**3月8日，中日友好醫院副院長曹彬接受採訪時透露了一個重要信息：洛匹拉韋/利托那韋的臨牀研究已經正式結題。**備受海內外關注的瑞德西韋現已進行了230例實驗，已經達到了中期分析所需要的樣本量，現在正對這230多個病人進行28天的“臨牀隨訪”。這意味着這個試驗隨時會進入“臨牀結局”。儘管並沒有得到曹彬教授團隊的證實，已有媒體將這個説法稱為特效藥被驗證有效。

新冠病毒感染暴發之後，國內醫療界很早就開始進行各類臨牀試驗，想找到預防和治療的“靈丹妙藥”。2020年1月10日，武漢金銀潭醫院在“中國臨牀試驗註冊中心”，提交了國內第一例新冠病毒肺炎的臨牀試驗：《一項評價洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯合治療武漢新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的研究》。

以此為開始，截止3月9日，不到2個月的時間，國內各家醫療機構在“中國臨牀試驗註冊中心”總共提交了351項臨牀試驗！排除其中一些案例回顧性的、不參與影響診療的試驗，真正影響診療的“干預性試驗”總共有229項。

其中包括WHO認為最有希望的藥物——美國未上市新藥“瑞德西韋Remdesivir”，諧音戲稱為“人民的希望”。一直在反覆的進行各種規範的試驗與標準，謹慎發佈每一步實驗的結果，一方面很嚴謹，一方面吊足了媒體與大眾的胃口。但也有質疑認為，曹彬團隊按照新藥流程走下去，做完整個試驗，可能到4月底了。**而按目前國內的疫情進展，中國新冠肺炎患者可能用不到瑞德西韋了。**為什麼不能走特別流程，特批用到病人身上。更有網友認為，這是中國人做試驗，造福了美國人，以及其他疫情嚴重的國家。當然也包括部分中國新冠肺炎患者。

與此同時，媒體也陸續曝光了一些其他藥物的試驗結果。這些藥物比如在進行了十幾例就開始曝出有效的案例，並被應用到了臨牀上。面對疫情在世界開始蔓延的當下，中國最早開始的各種臨牀藥物的實驗，已成為世界關注的重要指標與希望。

CDE批准與各醫療單位自己審批的“臨牀試驗”

為何不是一回事？

**藥物和診療手段，要大規模應用，必須先進行人體臨牀試驗。而所有的人體臨牀試驗，都需要遵循世界醫學會制訂的2008年《赫爾辛基宣言》。**這個宣言是在尊重生命的前提下，對臨牀試驗做出一些倫理上的約束。比如強調要充分考慮試驗的風險利弊、參與試驗者的知情權等等。

**國內臨牀試驗大體上分兩種，一種是“新藥”上市的臨牀試驗，一種是老的藥品或診療手段的臨牀試驗。**對前一種“新藥”，臨牀試驗必須首先要經過國家食藥監總局直屬單位“國家藥品監督管理局藥品審評中心”（CDE）的批准。在這次防疫中，美國未上市新藥“瑞德西韋（Remdesivir））”，就是走的這個流程，經過了CDE審批才開始臨牀的。因為疫情原因，CDE用特別快速通道，兩三天就完成了審批！

但更多的臨牀試驗，還是老的藥品或診療手段的臨牀試驗。這類臨牀試驗的批准權限，是各個醫療單位的“倫理委員會”。説白了，基本上就是醫學單位自己就可以批准了，而各地醫療衞生監管機構只是監督。在這次防疫中，除了上面説的新藥“瑞德西韋”，別的藥品和診療手段，都是走的這個醫院自己“倫理委員會”批准的流程。

此外，臨牀試驗的目的，是為了獲得最終的臨牀數據，用於判斷藥品或診療方式是否有效。那這些臨牀數據，需要臨牀負責人員將其公開，以便於同行評議、研究。因此臨牀試驗除了得到倫理委員會的審批外，還需在專門的臨牀試驗註冊機構註冊，向全球醫療屆公開資料。這些全球性的臨牀試驗註冊機構，主要有美國國立衞生研究院NIH主持的ClinicalTrials（圖1）、英國國立研究註冊庫NRR、世界衞生組織臨牀試驗註冊平台ICTRP。

其中，**中國醫生最常用的是美國的ClinicalTrials和WHO的中國一級機構“中國臨牀試驗註冊中心CHICTR”（圖2）。**最近媒體報道的新冠病毒肺炎臨牀試驗，就是依據“中國臨牀試驗註冊中心CHICTR”的數據。

胎盤、艾灸、幹細胞能抗新冠肺炎？

臨牀試驗設計“太隨意”還是“蹭熱點”

仔細分析國內這100多家醫療機構進行的這些試驗，發現有以下幾個特點：

１、**在目前229項干預性試驗中，中醫或中西醫結合的就有82例，佔比35.9%！**這個比例遠超正常中醫診療在總體診療中15-20%的佔比。世衞組織説，目前新冠病毒感染還沒有任何一種“真正有效”的診療方案，其主要是“自限性疾病”。而在這樣的領域，中醫仍然在堅持尋求有效的手段。

**中國科學報刊發的報道稱，有46項中醫藥治療COVID-19的臨牀試驗涉及的藥物在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》各試行版中也多有涉及。**其中口服藥物有新冠1號方、新冠2號方、清疫4號、連花清瘟膠囊、八寶丹、金銀花湯劑和口服液、雙黃連口服液、金銀花口服液、固表解毒靈等。注射劑有熱毒寧注射液、血必淨注射液、參芪扶正注射液、參附註射液。

２、**在目前229項干預性試驗中，幹細胞相關的臨牀試驗方案居然就有16例，佔比6.99%！**這麼高的比例，只能説幹細胞這些“熱門”醫療，這次又蹭了熱點。幹細胞相關醫療，在當前醫療領域還是不太成熟的方案。

３、**大量類同、重複的臨牀試驗，擠佔了大量資源。**以氯喹為例，相關臨牀試驗有29例，在目前全部229項干預性試驗中佔比12.6%！這樣的重複試驗，爭奪患者資源，實在是毫無必要！所以一些試驗，因為找不到參試者而取消了。如圖3，重慶兩家醫院，都做同樣的羥氯喹試驗，實在是毫無必要啊！

4、**胎盤、功法、艾炙等臨牀設計，為何竟可以順利通過倫理審批？****細胞療法也被認為能夠調節患者的免疫系統，目前已申報臨牀試驗的細胞療法有宮血幹細胞療法、臍血間充質幹細胞療法、胎盤生物製劑等。**但顯然，媒體對那些用“胎盤”、“功法”、“艾灸”等進行的新冠病毒試驗，表達了質疑。但造成這種情況的是之前國內鬆懈的臨牀試驗管理規則。即醫生開展臨牀研究，只需要自家醫院的“倫理委員會”批准即可，這裏沒有真正有效的約束機制，造成個別醫生“為所欲為”，簡直可以説把患者當“小白鼠”了！

面對新冠病毒臨牀試驗的亂象，2月24日，國家發佈了新的規定《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨牀研究的通知》。這個規定提了幾點硬要求。**不再允許隨便用各種中藥西藥做試驗，藥品要上臨牀試驗，首先必須“在體外實驗中對新冠病毒具有明確的抑制作用，或動物實驗結果支持開展新冠肺炎治療臨牀研究”；**同時規定不再是醫院倫理委員會同意就可以上臨牀試驗了，而是“由國家衞生健康委科教司統一協調醫療機構承接臨牀研究任務”等等

這個“通知”對治理新冠病毒臨牀試驗的亂象，非常有效！唯一遺憾的是，“通知”出台略晚。如果早就提升標準，那些所謂的胎盤、功法的臨牀試驗也不會存在了。

為什麼用中國人做臨牀試驗****

最後還在美國的臨牀機構註冊？

在“中國臨牀試驗註冊中心”，我們找不到被寄予希望的美國新藥“瑞德西韋（Remdesivir）”的臨牀試驗信息。原來，瑞德西韋的臨牀試驗註冊不是在這裏，而是在另一家全球性的臨牀註冊機構——美國的ClinicalTrials。在ClinicalTrials，包括瑞德西韋在內，最近有29家中國醫生註冊的針對新冠病毒的臨牀研究！

有人可能會開始懷疑：為什麼美國新藥，用中國人做試驗樣本，最後還在美國的臨牀註冊機構呢？其實這裏沒有“陰謀論”。目前這幾個臨牀註冊機構，都是全球性的，其信息也是全球共享的，在哪兒註冊都一樣。（像上圖，除了瑞德西韋，還有二十多家中國醫院也是用ClinicalTrials註冊的）。而且為避免重複數據，這幾家註冊機構都要求試驗不要重複註冊，所以瑞德西韋沒有在“中國臨牀試驗註冊中心”再註冊了。

那麼瑞德西韋的臨牀研究，到底怎麼樣了？看下圖5：

**關於瑞德西韋治療新冠病毒肺炎，目前全球有3個臨牀試驗正在進行。**其中兩個在中國，一個在美國。中國的這兩個試驗，本質上是一個試驗，都是中日友好醫院曹彬教授主持的，只是把試驗者分成輕症和重症兩個方案了。

查詢這兩個試驗的註冊數據發現：重症的那組試驗是2月6日開始的，需要招募453名試驗者，預計試驗結束時間是4月3日；輕症的那組試驗是2月12日開始的，需要招募308名試驗者，預計試驗結束時間是4月10日。因為兩組試驗都是隨機“雙盲試驗”，所以現在還無法公佈試驗結果！

“人民的希望”在哪裏？它還在“雙盲試驗”！到底是“希望”，還是“失望”，現在談論還言之過早！不過現有的證據來看，瑞德西韋非常可能對新冠病毒感染，有良好的療效！

目前瑞德西韋的臨牀研究，從媒體報道來看，遇到了一個很大的問題，就是無法找到足夠的參試患者！從參加試驗的情況來看，瑞德西韋輕症患者組有64位患者，重症患者則有233位參加。輕症的目前還缺244名。重症的則還缺220位臨牀試驗者。也許有人會説，國內累計超過8萬患者，這裏面找不夠800人蔘與瑞德西韋的試驗？！是的！一個很重要的原因，就是我們剛才介紹的，因為幾百個重複的、不靠譜的臨牀試驗，佔用了大量患者資源；造成真正可能靠譜的“瑞德西韋”試驗，反而有點“無米下鍋”了！

瑞德西韋在國內臨牀試驗的這種“窘境”，以至於讓世界衞生組織來華考察團的負責人，在和曹彬溝通後，在《中國-世界衞生組織新型冠狀病毒肺炎聯合考察報告》建議：“應考慮在中國建立集中的研究項目以統籌並確保最有希望的研究，能得到充分的支持並具有研究優先權”

説白了，就是世衞建議：優先臨牀試驗靠譜的藥物；讓不靠譜的、蹭熱點的先歇會兒。

​另外還有一個原因也值得一提：瑞德西韋臨牀試驗組的樣本數量，分別是453名重症患者和308名輕/重症患者，而國內老藥的臨牀試驗一般有100名患者就算多的了。瑞德西韋的臨牀試驗樣本要求顯然偏大。這是因為瑞德西韋是未上市藥物的3期臨牀試驗，按規定，3期臨牀試驗的樣本數量不能小於300例！

洛匹拉韋/利托那韋臨牀試驗

與瑞德西韋的進展要點

曹彬教授課題組在這次新冠肺炎試驗中，共牽頭了兩種藥物三項臨牀試驗：洛匹拉韋/利托那韋和兩項瑞德西韋。日前在接受媒體採訪時曝光了這三項試驗的要點。

1、洛匹拉韋/利托那韋與瑞德西韋2的“共同點與不同點”

洛匹拉韋/利托那韋、瑞德西韋2研究的入選人羣和洛匹拉韋/利托那韋的研究人羣一致，都是重症和危重症肺炎患者，但兩者有一點不同，洛匹拉韋/利托那韋研究中，沒有限定患者從發病到入組的時間，美國NIH（國立衞生院）最近註冊的瑞德西韋研究設計與我們早期洛匹拉韋/利托那韋研究設計很像。但是瑞德西韋2的研究設計較嚴格。

2、截止到2020年的3月1日，洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究一共納入了199個病人，臨牀隨訪日期是隨機後的28天，目前最後一例病人的最後一天隨訪已經結束，曹彬團隊已經向國家正式彙報了研究結果。具體結果很快會公佈，顯然有效的猜測聲佔了很大比重。

3、瑞德西韋臨牀研究的獨立委員會共有5個人，其中兩位是國內專家，三位是國外專家，包括美國一位、加拿大一位、英國一位，這五位專家中有三位是統計學方面的，另兩位是臨牀專家，他們可從後台查看試驗數據，有計劃地跟進項目進展、實時去看兩組之間的療效差異，並得出科學的評判結果。

4、瑞德西韋2的研究已超過230例，達到中期分析所需要的樣本量，但“達到樣本量”和“能進行中期分析”是完全兩個不同概念意義？因為入組不代表就可以進行評價，還需要28天的隨訪，**重點是“只要達到臨牀結局”，就可以進行評價。**如果這230多個病人都達到到臨牀結局，就能夠讓獨立安全委員會做出一個客觀的、科學的評價。如果真能達到結局時，就不需要入組453例病人了，有可能入組400例或者300例就可以了。可以提前宣佈結束。

5、為什麼很多醫院醫生僅僅觀察了幾例、十幾例就能看出效果來了。瑞德西韋臨牀試驗有200多例了，為何還不能公佈結果？曹教授認為，**在試驗中，遇到有些病人是有效的，但是如果繼續觀察20例，可能又是無效的。因此，要想回答每種療法有效性的問題時，必須進行前瞻隨機對照研究。**在沒有科學的試驗流程走完之前，提前公佈結果，是不科學的態度。