不可思議？食用橘子皮或可防治新冠病毒肺炎_風聞

新冠肺炎（COVID-19）疫情目前在全世界蔓延，到2020年4月6日北京時間22:40為止，中國已經有超過8.3萬人感染，3300多人因此病去世。中國之外的數據更加震撼——全球已經有200多個國家超過120萬人感染，已有67000多人因此喪生。

雖然中國提前2個月向全世界發出預警並且盡全力做好隔離，救治所有感染者，追溯疑似感染者等一系列強有力的措施避免疫情進一步擴散，但是當中國的疫情在慢慢好轉時，狡猾的新冠病毒（SARS-CoV-2）早已在其他國家悄悄蔓延。全世界的醫藥科研工作者都肩負着對於新冠肺炎預防和治療的責任，這是一項需要所有研究者攜手合作，共同努力克服一切困難的工作，需要及時分享研究成果，互相提供儘可能的幫助，及時探討並交流意見。目前，關於橘子皮（橙皮）可以用於新冠病毒防治的討論正在中美科學家之間展開。如本人上一篇文章所説，雖然中國科學家面臨的“三缺”問題比美國嚴重得多，但是這些問題好像不構成讓我們的科學家們不努力創造的絕大障礙。

此前，華中科技大學同濟藥學院李華教授和瀋陽藥科大學無涯創新學院陳麗霞教授合作發表在《藥學學報》英文版的文章“Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods”通過計算機虛擬篩選方法發現橙皮苷可能通過結合在新冠病毒S蛋白受體結合結構域（RBD）從而破壞RBD與ACE2（新冠病毒的人類受體）的相互作用，這是研究者在ZINC藥物數據庫和中藥、天然產物數據中篩選得到的唯一一個能夠靶向在S蛋白和ACE結合界面的化合物，另外橙皮苷與病毒的3C樣蛋白酶也有非常好的結合親和力[1]。柑橘類的果皮富含橙皮苷，包括傳統中藥陳皮和廣陳皮，富含橙皮苷的中藥還有橘紅和化橘紅等。陳皮和化橘紅是《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中醫藥部分推薦的中藥複方中的主要藥材之一［2］。

橙皮苷與新冠病毒S蛋白RBD低能量結合構象[1]

美國賓夕法尼亞大學的Jeff Gruneich博士對於李華教授等關於橙皮苷的研究非常感興趣，因此對於橙皮苷潛在的靶向冠狀病毒關鍵靶標的研究，有效性安全性，生物利用度，劑量等進行了大量的文獻調研，將調研結果通過郵件的方式分享給包括李華教授在內的各國科學家，希望能夠進行深度的探討並得到一些建議。

Jeff Gruneich博士表示，橙皮素是黃烷酮橙皮苷的主要代謝產物，在橙皮和橘皮中大量存在。橙皮素在細胞培養中能夠以劑量依賴性地方式抑制SARS冠狀病毒3C樣蛋白酶的裂解活性(IC50為8.3μM) [3]。另兩項分子對接研究也表明橙皮苷與3C樣蛋白酶[4,5,6]，S蛋白RBD和ACE2[4]有非常高的結合親和力。Jeff Gruneich博士通過調研文獻發現，喝0.5L或1L含有444mg/L橙皮苷的橙汁，橙皮素的峯值血漿濃度在5-7小時內分別達到0.5或1.3μM[7]。按照此計算，每天需要喝6-7L橙汁才能使橙皮素的血漿濃度達到8.3 uM，或者，每天需要吃25個橙子（不含皮），兩者都是不切實際的。但是一些柑橘類水果的果皮中含有1-2g橙皮苷[7]。假設一個成年男性的體重約為100kg或者更少，水大約佔體重的60％，所以是60L水,要在60L中使橙皮素的濃度達到8.3uM，需要498 uM。假設腸道中從橙皮苷到橙皮素的轉化率為100%，則需要304mg橙皮苷。每個橙子的果皮中含有約1.4g橙皮苷，足夠將濃度達到8.3uM。每天將一到兩個橙子（含皮）用攪拌器磨碎成果汁，將提供足夠的橙皮素來抑制COVID-19，並且還有助於抑制由於免疫反應和其他原因引起的其他下游病理改變。這對於普通人來説非常容易做到，快捷便宜並且沒有任何不良反應，可以立即廣泛應用並及時觀察效果。橙皮以及橙皮苷和橙皮素的化學結構和它們的可能三維結構如下：

橙皮

橙皮苷及其3D圖形

橙皮素及其3D圖形

李華教授認為，Jeff Gruneich博士的想法是符合邏輯的，橘皮（橙皮）基本無毒性，而且橘皮實際上是中國非常常見的食品和中藥，加糖浸過的橘皮非常美味，並對抑制COVID-19具有潛在的良好作用，值得嘗試。另外，吃以果皮為主要食用部分的金桔也是一種不錯的選擇。

同時華中農業大學的馬兆成教授也表示，在用於COVID-19治療的中藥處方指南中涉及到了陳皮，其在臨牀上具有緩解咳嗽的作用。在日常生活中，將帶有果皮的橙子等用攪拌器切碎的一起吃是一種非常實用的方法，還可以嘗試將其他幾種中藥（例如甘草，黃芪和升麻等）混合飲用。最後他推薦了一個已經被證明有效的中藥組方：柴胡、黃芪、升麻、天麻、木香、黃芩、人蔘、牛膝、半夏、甘草（烤）、乾薑、紅棗。

Jeff Gruneich博士對於各位教授的回信表示了感謝，並説他的妻子是一名藥劑師，在上海長大，他們會定期將橙皮泡在茶中飲用。同時Jeff Gruneich博士認為西蘭花和洋葱等蔬菜也含有與橙皮素類似的類黃酮化合物，例如槲皮素，它們也能夠抑制病毒，這些並不貴的蔬菜很容易供應給後面幾周內可能感染的數百萬人食用。Jeff Gruneich博士也表示，他將進一步推動橙皮苷的抗新冠病毒臨牀研究。

這次中美科學家之間的探討很有意義，傳統中藥此次在抗擊新冠疫情中發揮了非常重要的作用，陳皮（橘皮/橙皮）作為中藥的代表受到了美國科研工作者的關注並且將向更多人推廣，這對於傳統中藥向全世界傳播起到了積極的作用。

 <本文原發表於原作者的微信，經李華教授授權後略加改寫、增補後貼於此處>

參考文獻：

[1] Wu, C.R., Liu, Y., Yang,Y.Y., Zhang, P., Zhong, W., Wang, Y.L., Wang, Q.Q., Xu, Y., Li, M.X., Li, X.Z.,Li, H. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2020. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008.

[2]《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》, 2020, http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989/files/ce3e6945832a438eaae415350a8ce964.pdf

[3] Lin, C.W., Tsai, F.J., Tsai, C.H., Lai, C.C., Wan, L., Ho,T.Y., Hsieh, C.C., Chao, P.D. Anti-SARS coronavirus 3C-like protease effects of Isatis indigotica root and plant-derived phenolic compounds***. Antiviral Res****.*2005; 68(1): 36-42.

[4] Utomo, R.Y., Ikawati, M., Meiyanto, E. Revealing the Potency of Citrus andGalangal Constituents to Halt SARS-CoV-2 Infection. Preprints. 2020. https://www.preprints.org/manuscript/202003.0214/v1

[5] Adem,S., Eyupoglu, V., Sarfraz, I., Rasul, A., Ali, M. Identification of PotentCOVID-19 Main Protease (Mpro) Inhibitors from Natural Polyphenols: An in Silico Strategy Unveils a Hope against CORONA. Preprints. 2020. https://www.preprints.org/manuscript/202003.0333/v1.

[6] Manach, C., Morand, C., Gil-Izquierdo, A., Bouteloup-Demange,C., Rémésy, C. Bioavailability in humans of the flavanones hesperidin and narirutin after the ingestion of two doses of orange juice. Eur J Clin Nutr. 2003; 57(2): 235-242.

[7] Nogata, Y., Sakamoto, K., Shiratsuchi, H., Ishii, T., Yano,M., Ohta, H. Flavonoid composition of fruit tissues of citrus species. Biosci Biotechnol Biochem. 2006; 70(1): 178-192.