瑞德西韋的恆河猴試驗，有重要發現_風聞

澎湃新聞記者 張若婷 賀梨萍

被寄予厚望的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）近日在恆河猴試驗中被證明有臨牀效果：能減輕肺部炎症。不過，攜帶病毒期間恆河猴的“排毒（viral shedding）”並未減少，即仍具有傳播性。

當地時間4月15日，美國國立衞生研究院（NIH）過敏與傳染性疾病研究所病毒學家Emmie de Wit團隊等人在預印本平台bioRxiv發佈了一篇研究，指出與對照組相比，用瑞德西韋治療的恆河猴呼吸道症狀和肺部炎症明顯減少，肺部病毒載量也顯著降低。該研究經同行評議。

該研究題為“Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2”，文章作者團隊來自NIH過敏與傳染性疾病研究所（NIAID）的多個下屬機構和美國吉利德科學公司，包括病毒學實驗室、洛基山實驗室、細菌學實驗室等，通訊作者為NIAID落基山實驗室分子發病機制部門負責人Emmie de Wit。

瑞德西韋（GS-5734）由吉利德科學公司（Gilead Sciences）研發，是一款腺嘌呤類似物的藥物前體，能夠在包括人類冠狀病毒在內的多種RNA病毒中阻斷病毒RNA的合成，體現出具有體外和體內抗冠狀病毒的功效。

研究人員利用會引起短暫下呼吸道疾病的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染恆河猴模型，研究瑞德西韋的效果。兩組各6只恆河猴感染了SARS-CoV-2後每天用靜脈輸入瑞德西韋或等量的對照溶液進行治療。

研究團隊在試驗期間和屍檢中定期評估臨牀、病毒學和組織學參數。他們發現，首次治療後12小時後，支氣管中的病毒量滴度就顯著減少；在感染後的第7天，瑞德西韋組的恆河猴肺部病毒載量明顯降低，對肺組織的損傷明顯減少。

研究團隊指出，瑞德西韋是第一種在COVID-19動物模型中體現出具有抗新冠病毒功效的抗病毒藥物。

由於嚴重的COVID-19病是肺部病毒感染的結果，因此該器官是瑞德西韋治療的主要靶標。而在感染SARS-CoV-2的恆河猴中，瑞德西韋治療在肺部生物可用性、肺部的保護作用以及減少臨牀疾病方面都非常有效。

近日，瑞德西韋的三期藥物人類臨牀試驗體現出較積極的結果，更多人類的臨牀試驗數據尚待分析。但是此研究中針對恆河猴的數據表明，應在臨牀上儘早考慮瑞德西韋治療，以防止COVID-19患者發展為嚴重的肺炎 。

由於直接作用的抗病毒藥對急性病毒性呼吸道感染的功效通常會隨着治療開始時間的延後而降低。因此，研究人員指出，對於COVID-19患者的瑞德西韋治療應當儘早開始，以實現最佳的治療效果。

肺中有效阻止新冠複製，減少肺炎

研究人員給兩組恆河猴接種了SARS-CoV-2病毒株，接種後12小時，一組恆河猴接受了10mg/kg的瑞德西韋靜脈注射，另一組則接受等體積的對照溶液（2ml/kg）進行治療。

兩組恆河猴均在首次治療後12小時繼續接受治療，此後每24小時都以5mg/kg瑞德西韋或等體積的對照溶液（1ml/kg）進行治療。

在所有接受瑞德西韋治療的恆河猴體內均可觀察到瑞德西韋成分以及下游代謝產物，研究人員還發現，瑞德西韋在恆河猴體內半衰期較短（0.39小時），會較快地轉化為丙氨酸代謝產物（GS-704277）和親本核苷（parent nucleoside）GS-441524。

在最後一次進行瑞德西韋治療24小時後，研究人員在接受瑞德西韋治療組的恆河猴體內每個肺葉中，都測定出了代謝產物GS-441524的濃度。

GS-441524分佈在恆河猴6個肺葉內，而瑞德西韋的藥理活性代謝物是GS-441524的三磷酸酯，這意味着GS-441524水平可作為組織中瑞德西韋負荷的替代指標，表明試驗中瑞德西韋的給藥策略可將藥物代謝物遞送至受感染恆河猴的SARS-CoV-2複製位點，有效阻止新冠病毒複製。

在接受治療7天后，所有恆河猴被安樂死。研究人員從每個肺葉中都收集了組織樣品，以比較瑞德西韋治療和對照組恆河猴體內的病毒複製水平有何不同。

從接受瑞德西韋治療的恆河猴體內收集的共36個肺葉樣本中，有10個無法檢測到病毒RNA，而從對照組恆河猴體內收集的36個肺葉中，只有3個無法檢測到病毒RNA。

從兩組中各個肺葉之間的比較來看，瑞德西韋治療組的病毒RNA幾何平均值較低。研究人員表示，總體而言，瑞德西韋治療組的恆河猴肺部病毒載量顯著低於對照組 。

接受治療7天后兩組恆河猴肺葉、鼻子、喉嚨、氣管、支氣管等組織中的病毒載量對比，紅色圓點代表瑞德西韋組，黑色方塊為對照組。

在屍檢中，研究人員從6只對照組恆河猴中的5只的肺葉中分離出了新冠病毒，但是在瑞德西韋治療組中收集到的肺葉組織中，新冠病毒均沒有呈陽性。

研究人員還對肺部是否存在病變進行了總體評估。在接受瑞德西韋治療的6只恆河猴中，只有有1只發現了嚴重肺損傷。兩組恆河猴受病變影響的肺部面積存在明顯差異，在計算肺重量與體重之比作為肺炎的指標時，這種差異也很明顯，與對照組相比，接受瑞德西韋治療的恆河猴這一指標顯然更低，這也意味着瑞德西韋會減少它們的肺部炎症 。

兩組恆河猴肺部受病變影響的面積、肺重量與體重之比的對比。

從組織學上看，瑞德西韋治療對恆河猴的肺部病變有明顯作用，與對照組相比，瑞德西韋治療組的病灶明顯較少。

瑞德西韋組恆河猴的病變特徵通常是位於胸膜下腔的廣泛分離的、較輕的間質性肺炎，而在對照組中，有5只出現了多灶性、輕度至中度的間質性肺炎。

兩組恆河猴代表性肺部圖像對比，對照組（b）可見集中而廣泛的肺部實變

在深度測序中，兩組所有樣品中均未檢測到已知的新冠病毒RNA依賴RNA聚合酶的突變，即未檢測到新冠病毒對於瑞德西韋的耐藥性。

病毒在下呼吸道的複製減少，瑞德西韋有效阻止呼吸道疾病  

在接受瑞德西韋治療的恆河猴中，研究人員在開始治療後第1、3和7天對它們進行了支氣管肺泡灌洗（bronchoavleolar lavage，BAL），BAL通常被用作檢測下呼吸道病毒複製的指標。

值得注意的是，在首次接受瑞德西韋治療後12小時，接種瑞德西韋的恆河猴中BAL中的傳染性病毒滴度比對照組低約100倍 。

接種瑞德西韋的恆河猴支氣管中新冠病毒減少明顯

到接種後3天時，全部6只恆河猴的BAL中已經無法檢測到傳染性病毒，然而6只對照組的恆河猴其中4只的BAL中仍能檢測到病毒。

研究人員還指出，儘管瑞德西韋使恆河猴的下呼吸道病毒複製明顯有所減少，但接受瑞德西韋治療的恆河猴的鼻子、喉嚨或直腸拭子的病毒載量和傳染性病毒滴度均沒有明顯降低。

因此，研究人員提示稱，應考慮採用替代給藥途徑的新制劑以改善藥物在上呼吸道的分佈，從而減少病毒潛在的傳播風險。

此外，接種SARS-CoV-2後，研究人員發現，首次進行治療後12小時，用瑞德西韋治療的恆河猴臨牀症狀就明顯好於對照組。隨後整個研究過程中，這種臨牀的差異始終存在。

在接受瑞德西韋治療的六隻恆河猴中，只有一隻表現出輕度呼吸困難，而在對照組中，所有恆河猴均有呼吸急促和呼吸困難症狀。

在新冠病毒患者中， X射線照相體現出的肺部浸潤是病症的標誌之一。與對照組的恆河猴相比，在接受瑞德西韋治療的動物中，接受治療後的0、1、3、5和7天的X射線影像顯示，肺葉受累明顯較少，肺部浸潤的嚴重程度也較低。

研究團隊最後表示，儘管瑞德西韋在治療感染新冠病毒的恆河猴時體現出緩解呼吸道症狀、減少肺中病毒複製的明顯療效，但攜帶病毒期間恆河猴的“排毒（viral shedding）”並未減少，即仍具有傳播性。

作者們認為，這一發現對患者管理具有重要意義，“臨牀症狀上的改善不意味着缺乏傳染性。”

（完）