利用細胞重編程技術如何改善多種人類疾病的治療？_風聞

【1】Cancer Immunol Res：如何重編程記憶T細胞用於細胞治療

doi：10.1158/2326-6066.CIR-19-0619

近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Immunology Research上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD Anderson癌症研究所的研究人員使用表觀遺傳學藥物和細胞因子的組合方法，將從患者體內收穫的T細胞在實驗室中擴增，從而將它們重新編程為更強的T細胞類型，這種類型的細胞用於治療患者，有助於患者的生存時間延長。

研究小組發現，抗癌藥物panobinostat和interleukin-21的結合將攻擊癌細胞的較弱擴張的效應T細胞轉換為能夠自我更新的更增殖和持久的中央記憶T細胞類型。中央記憶T細胞幾乎可以完成所有事情，它們會持續存在，因為它們具有高的複製和增殖能力，並且具有可誘導的細胞殺傷能力，因此可以很好地殺死癌細胞。天然T細胞在體內往往缺乏持久性，因此需要通過細胞療法，即體外擴增以及在某些情況下對患者的T細胞進行基因改造，從而使患者的T細胞能夠更加有效地攻擊癌症。

【2】Nature：突破！科學家成功對T細胞重編程來改善癌症免疫療法的功效！

doi：10.1038/s41586-019-1821-z

日前，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自聖猶大兒童研究醫院等機構的科學家們通過研究開發了一種有效增強癌症免疫療法的新型治療策略，其或能有效減緩腫瘤的生長並延長患癌小鼠的壽命。本文研究發現或能為開發更有效的過繼細胞療法（adoptive cell therapy）提供一種有希望的策略，比如CAR T細胞療法；免疫療法旨在利用患者機體自身的腫瘤特異性T細胞來進行癌症治療，當這些T細胞被重新輸入到患者機體之前，研究人員會對其進行收集、功能擴展等操作，當重新輸入到患者體內後，有些患者會對療法產生顯著性的反應，而過繼細胞療法或許無法有效抵禦實體瘤。

研究者Hongbo Chi説道，我們的目的就是增加腫瘤特異性T細胞的持久性及其抗腫瘤效率，本文研究發現或能為我們提供一種方法，即重編程腫瘤特異性T細胞使其像長壽原始或記憶T細胞一樣具有持久性，同時還能像功能正常的效應T細胞一樣表現出強大的殺傷活性。

【3】Science：揭示m6A介導的細胞代謝重編程抑制病毒感染機制

doi：10.1126/science.aax4468

病毒感染可以調節宿主細胞的代謝，從而影響病毒的存活或清除。RNA修飾，特別是最為常見的哺乳動物mRNA修飾---N6-甲基腺苷（m6A）---能夠調節基因表達和病毒感染。比如，m6A甲基轉移酶複合物組分METTL3/14限制寨卡病毒產生，而m6A去甲基酶ALKBH5和FTO增強這種病毒的產生。在病毒和宿主之間的相互作用中，由m6A修飾介導的細胞代謝重編程尚不清楚。

在一項新的研究中，為了探究mRNA修飾m6A在宿主對病毒感染作出的反應中的作用，來自中國北京協和醫學院等機構的研究人員檢測了受病毒感染的宿主細胞中的m6A水平。在小鼠原代腹膜巨噬細胞遭受RNA病毒VSV（vesicular stomatitis virus，水皰性口炎病毒）感染期間，總RNA中的m6A水平先開始升高，隨後下降，並且伴隨着病毒載量的上升和隨後下降。他們接着對m6A甲基轉移酶複合物（METTL3、METTL14和WTAP）和m6A去甲基酶（ALKBH5和FTO）進行了RNAi介導的功能性篩選，結果發現敲低ALKBH5最大程度地降低VSV

RNA水平，隨後利用4種獨立的siRNA對這一點進行了驗證。當遭受表達重組GFP（綠色熒光蛋白）的VSV病毒（下稱GFP-VSV）感染時，小鼠巨噬細胞系RAW264.7中通過CRISPR-Cas9實現的ALKBH5敲除也降低了細胞內病毒的產生。相關研究結果發表在Science期刊上。

【4】Nature：全球首例！一名日本婦女成功接受由重編程幹細胞製成的角膜進行的移植手術！

doi：10.1038/d41586-019-02597-2

近日，一名四十多歲的日本女性成為了世界上首個使用重編程幹細胞修復角膜的人，在8月29號的新聞發佈會上，來自日本大阪大學的眼科專家Kohji Nishida表示，這名女性眼睛中修復角膜的幹細胞發生了丟失，角膜是覆蓋並保護眼睛的一層透明層結構，這種狀況會使她視力模糊並可能導致失明。

為了對這名女性進行治療，研究者表示，他們的團隊利用誘導多能幹細胞（ips）製造出了角膜細胞片，通過將來自供體的皮膚細胞重編程為胚胎樣狀態，隨後細胞就能夠轉化稱為其它類型的細胞，比如角膜細胞等。研究者Nishida説道，自從一個月前接受移植手術以來，這名女性眼睛中的角膜依然清晰，而且視力也有所改善。

【5】Nat Biomed Engin：科學家利用CRISPR-Cas9成功實現T細胞重編程 有望開發出新型抗癌療法

doi：10.1038/s41551-019-0409-0

從20世紀80年代開始，研究人員就提出了一種理念，即對患者自身的免疫細胞進行遺傳修飾使其有效抵禦機體感染和腫瘤，但截至目前為止，修飾後的T細胞仍然無法像天然T細胞一樣有效發揮作用，這無疑限制了其在臨牀中使用的價值。近日，一項刊登在國際雜誌Nature Biomedical Engineering上的研究報告中，來自慕尼黑工業大學的科學家們通過利用新型的CRISPR-Cas9基因編輯工具成功對T細胞進行工程化修飾，使其更像機體生理性質的免疫細胞。

目前有兩種形式的T細胞療法，即受體接受來自供體的細胞，或提取受體機體的T細胞，在實驗室中進行遺傳重編程使其能夠有效抵禦感染和腫瘤。雖然第一種方法被證明在臨牀模型中是非常成功的，但重編程T細胞的手段目前仍然存在一定問題。研究者Dirk

Busch教授表示，這項研究中，我們利用基因剪刀CRISPR-Cas9技術首次開發出了與機體天然副本非常相似的修飾T細胞，其或能幫助解決很多臨牀問題。常規的方法和新方法都能夠靶向作用T細胞受體，該受體位於細胞表面，其能識別病原體或腫瘤細胞相關的特殊抗原，以便T細胞進行攻擊；每一個受體都由兩種互聯的分子鏈組成，每一條鏈的遺傳信息都能被遺傳修飾產生新型手提，從而識別任何抗原，以這種方式，研究人員就能夠實現對T細胞的重編程。

【6】Nat Metabol：研究揭示CD8抵抗HIV感染的機制，成功重編程CD8細胞清除HIV

doi：10.1038/s42255-019-0081-4

近15年來，天然抵抗艾滋病毒感染的罕見個體的細胞一直是研究的重點，目的是闡明它們的具體特徵。在對ANRS CO21 CODEX和CO6

PRIMO的研究之後，巴斯德研究所的科學家描述了這些"HIV控制器"研究對象中CD8免疫細胞的特徵。這些免疫細胞獨特的抗病毒能力可以歸因於一個最佳的代謝程序，它提供了持久性和對感染細胞作出有效反應的能力。在體外工作時，科學家們成功地對受感染的非控制者的細胞進行了重新編程，使它們具有與控制者細胞相同的抗病毒能力，相關研究結果於近日發表在Nature Metabolism雜誌上。

有些人無需治療就能自然控制艾滋病毒。在這些非常罕見的個體中(不到1%的艾滋病毒感染者)，在未經治療的情況下，在感染超過10年後血液中仍然無法檢測到病毒的增殖。2007年，巴斯德研究所的科學家描述了這些患者CD8淋巴細胞的抗病毒活性。與非控制者不同，HIV控制者的CD8細胞能夠迅速摧毀受感染的CD4細胞。

【7】Cell Stem Cell：構建單細胞圖譜，將心臟瘢痕組織細胞重編程為健康的心肌細胞

doi：10.1016/j.stem.2019.05.020

每年有79萬名美國人遭受心臟病發作，這會讓受損的瘢痕組織存在於心臟中，並限制心臟的高效跳動能力。但是，如果科學家們能夠將稱為成纖維細胞的瘢痕組織細胞重編程為健康的心肌細胞會怎樣呢？人們通過實驗室實驗和小鼠研究在這方面取得了很大進展，但人類心臟重編程仍然是一項巨大的挑戰。如今，在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校和加州大學歐文分校的研究人員首次開發出一種穩定的可重複使用的將人成纖維細胞重編程為心肌細胞的簡約平台。通過利用最新的單細胞技術和數學模擬，他們繪製出高分辨率的分子路線圖，以便指導精確和有效的重編程，相關研究結果發表在Cell Stem Cell期刊上。

在過去十年裏，研究者Qian是心臟重編程研究的先驅。她的實驗室開展的這項最新研究推動針對人類患者的心臟重新編程更接近現實，並且着眼於幫助數百萬人從心臟病發作中康復過來。研究者表示，我們相信，我們將生物實驗與單細胞基因組分析相結合的跨學科方法將啓發未來理解人心肌細胞特性並將這些知識轉化為再生療法的關鍵步驟。

【8】Nat Chem Biol：幹細胞療法有望進入新紀元！科學家開發出新型“細胞重編程”技術！

doi：10.1038/s41589-019-0264-z

近日，一篇發表在國際雜誌Nature Chemical Biology上的研究報告中，來自科克大學的科學家們通過研究對諾貝爾獎獲得者—山中伸彌教授開發的“細胞重編程”方法進行了改進，使得細胞能夠在較短時間內以較高的成功率產生；“細胞重編程”的方法能夠獲得多潛能細胞，類似於我們熟知的存在於胚胎早期階段的細胞，由於這些細胞能通過轉化機體自身現有的細胞（比如皮膚細胞等）來獲得，因此其被稱之為誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cells，ips）。

雖然具有一定的變革性，但山中伸彌教授的重編程方法仍然需要在兩個方面進行改進，首先，細胞轉化需要很長時間，大約為3-4周；其次，重編程的成功率相當低，大約為十萬分之一。這項研究中，研究人員通過研究成功縮短了細胞轉化所需要的時間，同時也改善了細胞重編程的成功率。

【9】Nat Biotechnol：重大突破！重編程巨噬細胞作為傳感器實現癌症等多種疾病的檢測！

doi：10.1038/s41587-019-0064-8

內源性生物標記物仍然是許多疾病早期診斷的指標，但是許多標記物缺乏有效指導疾病控制的敏感性和特異性，這使得疾病早期診斷以及對疾病進展的監控和治療成為了難題。為了解決這個問題，近日來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員通過研究開發了一種基於細胞的體內生物傳感器，可以實現高敏感性的腫瘤早期診斷。

研究人員將巨噬細胞進行了基因工程化操縱，將熒光素酶的表達和精氨酸酶-1啓動子的激活結合在一起，使得這些巨噬細胞可以感知M2型腫瘤相關代謝譜產生熒光素酶。細胞構建成功之後，研究人員將這些細胞回輸到結直腸癌和乳腺癌的小鼠模型中，結果發現這些巨噬細胞可以遷移到腫瘤部位，激活精氨酸酶-1的表達，這使得研究人員可以通過生物發光成像以及檢測血液中的熒光素酶的含量來診斷腫瘤。

【10】Nat Commun：抗炎藥物雙氯芬酸或有望增強心肌細胞的重編程 修復損傷心臟的功能

doi：10.1038/s41467-019-08626-y

一旦發生損傷，人類機體的心臟就很難自我修復，因此這就是治療人類心力衰竭的首要任務，恢復心臟功能的一種方法就是重編程非心臟的體細胞，比如利用一組心臟轉錄因子將成纖維細胞重編程為心肌細胞；這或許就避免了使用幹細胞作為中間體的需要，同時也避免了刺激現有心肌細胞的增殖，然而與胚胎的成纖維細胞相比，出生後和成體成纖維細胞的重編程效率往往較低，而且目前研究人員也並不清楚重編程機體老化細胞所帶來的挑戰。

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自筑波大學的科學家們通過研究利用一種高通量的篩選方法發現，一種用來治療炎症和風濕性疾病的藥物—雙氯芬酸或許能對出生後和成體成纖維細胞進行心臟重編程（並非胚胎細胞），相關研究有望幫助重新定義機體細胞衰老的獨特障礙。