藥監局連發9大重磅文件，涉化藥生物藥中藥，影響所有醫藥人_風聞

作者：Chriss

來源：健識局（jianshiju01）

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全新的藥品監管時代來了。

4月30日，國家藥監局官網一口氣掛出9大徵求意見稿，全面覆蓋了境內、境外，化藥、生物製品、中藥的註冊、再註冊、上市後臨牀變更，以及疫苗的生產流通等內容。

上述文件作為將在7月1日正式實施的《藥品註冊管理辦法》的配套文件，進一步明確了化藥、生物藥、中藥創新藥的定義，行業關注的申報程序、申報材料要求、審查要點等問題進行了細化。

按照要求，5月30日前，各界人士可以將反饋意見發送到指定郵箱，而最終形成的文件，將直接影響2個月後所有品類藥品的研發、註冊、再註冊等工作。

2015年以來，以藥品審評審批制度改革、仿製藥一致性評價等的啓動為開端，中國的藥品監管已經發生了巨大的變化。

特別是2019年12月1日，新修訂的《藥品管理法》《疫苗管理法》已經進入執行階段；藥品的註冊管理辦法、生產管理辦法也於3月底完成了時隔13年、18年的首次大規模修訂併發布，其中臨牀試驗默許制、串聯改並聯等，都將極大促進中國的新藥創新。

此次發佈的一系列配套文件則將最終確保上述利好落地。結合針對非專利藥的帶量採購、仿製藥一致性評價，以及醫保目錄動態調整等政策，在仿製藥、過專利期原研藥進入急劇洗牌期的同時，真正具有臨牀價值的創新產品將迎來研發和市場的黃金時代。

雖然在過渡期，在具體操作中仍然不免存在這樣那樣的問題，但是不可否認的是，中國藥品監管已經開始從側重事前監管向以患者為中心的全流程、全生命週期監管轉變。以此為契機，中國2萬億藥品市場將實現重置。

與國際接軌

創新藥標準提升更強調臨牀價值

可以看到，9份徵求意見稿中，關於化藥、生物藥和中藥的註冊分類及申報要求等都給出了更加具體的規定。

特別值得注意的是，其中針對化藥、生物藥、中藥創新藥，做出了新的定義，將中國的創新藥提升到了新的高度，臨牀價值成為重要的衡量標準。

在化藥領域，新藥分為創新藥和改良型新藥，必須是境內外未上市的藥品，且具有臨牀價值。

對於生物藥，分類在原有預防用、治療用的基礎上，增加了按生物質平管理的體外診斷試劑，同時，對改良劑型、改變給藥途徑、劑量等一秒、生物製品，要求必須具有明顯臨牀優勢。

對中藥的創新藥，也有對臨牀價值的強調。其中包括中藥複方製劑、從單一動植物礦物等中提取得到的提取物及其製劑，以及新藥材及其製劑。按照要求，中藥的新藥研發須更加重視臨牀評估，滿足尚未滿足的臨牀需求。

而改劑型、給藥途徑、增加適應症的產品也列入了改良型新藥範疇。這被認為將促進中藥產業對老藥的進一步開發。

事實上，針對藥品註冊分類的改革早在2016年就已經啓動了。這也被認為是藥品審評審批制度改革推進的關鍵，對鼓勵藥品研發創新、提高質量有重要的意義。

新的藥品註冊配套文件在此前改革的基礎上，根據新修訂的《藥品註冊管理辦法》，結合此前改革經驗，進行了細化明確，同時，兼顧與藥物研發技術指導原則等文件的緊密銜接，按照設計，未來將在審評審批體系中起到承上啓下的作用。

此外，在資料申報過程中，要求所有藥品上市、臨牀試驗和原料藥申請均按照CTD格式申報。而CTD格式是ICH（國際人用藥品註冊技術協調會）人用藥物註冊申請通用技術文檔。國家藥監局此舉也進一步加強中國創新藥與國際標準接軌。

這不僅將進一步加快境外創新藥進入中國的速度，也有利於中國創新藥走出國門。

規範中藥管理

中藥注射劑千億市場洗牌來了

在此次徵求意見的《中藥註冊管理專門規定（徵求意見稿）》中，對中啊喲注射劑的研製也提出了規範要求，包括中藥注射劑研製須符合注射劑研究的通用技術要求，藥物活性成分及作用機理須明確，並且藥開展充分的非臨牀安全性研究。

這也意味着，中藥注射劑已經告別特殊時期的“優待”，將按照注射劑標準受到更加嚴格、規範的管理。

結合上述徵求意見稿中，關於如果中藥上市五年後其説明書中的禁忌、不良反應、注意事項中任何一項還是“尚不明確”，將不予再註冊的要求，相關產品將面臨上市後評價的考驗。

中藥注射劑作為中國特有的品類，在此前相當長一段時間裏，因為缺乏臨牀數據支持飽受詬病。一項早年由浙江麗水市人民醫院醫生主導的，針對30種中藥注射劑説明書的調查顯示，涉及的產品中，只有4種有具體的臨牀試驗描述。

在此基礎上，中藥注射劑的不良反應事件/報告數量也居高不下，還曾發生過“魚腥草注射液致人死亡”事件、喜炎平、紅花注射液被緊急叫停等轟動業界的大事件。其中由“熱原”引起的過敏反應也被認為是中藥注射劑難以擺脱的“原罪”。

儘管如此，中藥注射劑的銷售額連年走高，到2016年，只有100多個品種的中藥注射劑，市場規模已經突破了千億元大關。

近年來，隨着臨牀控費、加強合理用藥等政策的推行，中藥注射劑遭到了來自重點監控、醫保支付等多方面的限制，市場已經出現萎縮。

而按照2017年中辦、國辦發佈“鼓勵藥械創新36條”所説，針對中藥注射劑安全、有效性的再評價也將給中藥注射劑最致命的一擊。

雖然注射劑的上市後再評價並沒有明確落實，但是以新監管模式，對所有藥品須開展上市後再評價和強調充分的非臨牀安全性研究為基礎，這一品類產品的洗牌也將進入實質性階段。

可以看到，過敏試驗、刺激性試驗、溶血性試驗等中藥注射劑常見問題，都是非臨牀安全性試驗的重要內容。

完善退出機制

明確五種情況藥品將無法再註冊

在藥品再註冊相關規定徵求意見稿中，針對境內、境外生產藥品提出了5種不予再註冊的情況。

具體包括↓

有效期屆滿未提出再註冊申請的；

藥品註冊證書有效期內持有人不能履行持續考察藥品質量、療效和不良反應責任的；

未在規定時限內完成藥品批准證明文件和藥品監督管理部門要求的研究工作且無合理理由的；

經上市後評價，屬於療效不確切、不良反應大或者因其他原因危害人體健康的；

法律、行政法規規定的其他不予再註冊情形。

也就是説以再註冊為契機大批藥品將面臨淘汰。

特別是須通過一致性評價的仿製藥，按照相關要求，自首家品種通過一致性評價後，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價。逾期未完成，又不屬於臨牀必需，市場短缺的品種，將面臨不予再註冊，最終退市的命運。

圖/ 視覺中國

自上世紀80年代以來，中國醫藥市場實現了快速發展。根據商務部統計數據，2017年全國醫藥市場總規模已經超過2萬億元。國家藥監局官方數據顯示，國產藥品批文號達到了16萬餘個。

然而，在繁榮背後，由於沒有退出機制，實際上很多長期不生產的藥品批文未註銷，很多在國外已經被禁止或限制兒童使用的藥品，仍然在中國市場暢行無阻。這既不利於產業發展，也增加了用藥風險。

因此用藥評價機制和退出機制，也一直是行業及監管部門關注的問題之一。在此之前，結合國外的藥物警戒報告以及國內的藥物不良反應監測等情況，國家藥監局近年來也加強了對藥品的動態評估調整，通過修訂説明書等方式，對匹多諾德、安乃近等藥品使用做出了限制。

更重要的是，按照新修訂《藥品管理法》要求，療效不確切、不良反應大或者因其他原因危害人體健康的藥品，將被註銷藥品註冊證書。

此外，《疫苗生產流通管理規定》（徵求意見稿）也就疫苗的准入、生產許可申請、委託生產，以及生產過程控制等做出了嚴格的要求。藥監部門的巡查、檢查頻次和力度也將升級。

國家藥監局將每年的對疫苗上市許可持有人每年開展一次疫苗巡查；省級藥監部門將對委託生產企業檢查兩次，包括GMP符合性檢查和對配送機構以及同級疾病預防控制機構的檢查；市縣也將對同級疾控機構、疫苗接種單位進行檢查。

一旦發現問題，按照《疫苗管理法》的要求，將受到最高可達生產銷售貨值30倍到50倍的重罰。

毫無疑問，隨着《藥品管理法》、《疫苗管理法》，以及相關配套文件的不斷髮布、實施，中國醫藥市場的變革也將越來越深刻。