Nature全面闡述：導致新冠病毒大流行的複雜生物學_風聞

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從已知疫情爆發的時間算起，到今天已經經歷了一百多天了，但新冠病毒仍在許多國家活躍着。

北京時間5月5日，Nature對包括冠狀病毒家族成員的各種資料、可能導致1889-1990年全球超過100萬人死亡的OC43冠狀病毒作為參考模型的信息，和隨着時間推移，未來的情況將如何演變？康復者是否會再次感染？以及接種疫苗是否有必要等信息進行了長篇論述。

1912年，德國一名獸醫對一隻發燒並伴隨腹部腫脹的貓病例感到困惑。這被認為是首次報道的冠狀病毒導致動物身體衰弱的案例。那名獸醫當時並不知道，冠狀病毒也給雞帶來了支氣管炎，而且導致豬的腸道疾病幾乎殺死了兩週以下的小豬。

直到20世紀60年代，這些病原體之間的聯繫才被發現。當時英國和美國的研究人員分離出了兩種具有冠狀結構的病毒，它們可以引起人類的普通感冒。研究人員很快注意到，在患病動物中鑑定出的病毒具有相同的剛毛結構，上面佈滿了尖鋭的蛋白質突起。在電子顯微鏡下，這些病毒類似於王冠。因此，冠狀病毒這一名稱在1968年誕生。

這是一個“連環殺手”家族：狗冠狀病毒可以傷害貓，貓冠狀病毒可以破壞豬的腸道。當時研究人員認為，冠狀病毒只會在人類中引起輕微的症狀。直到2003年，嚴重急性呼吸道綜合症（SARS）爆發才揭示出這類病毒是多麼容易殺死人。

現在，隨着新冠肺炎大流行的死亡人數激增，各國研究人員正在儘可能多地發掘SARS-CoV-2（新冠病毒）的生物學特性。病毒的基本資料已經浮出水面。科學家們瞭解到，這種病毒已經進化出一系列的適應性，使它比人類迄今為止遇到的其他冠狀病毒更具致命性。

與其近親不同的是，新冠病毒可以很容易地從多個角度攻擊人類細胞，它主要攻擊的是肺部和咽喉。一旦進入體內，該病毒就會利用各種危險分子庫。遺傳證據表明，它可能已經在自然界隱藏了數十年之久。

但是，關於這種病毒還有很多重要的未知因素，包括其確切的殺滅方式、它是否會進化成更致命的或者不再那麼致命，以及它能否能揭示冠狀病毒家族下一次爆發的信息。

英國愛丁堡大學研究病毒的進化生物學家Andrew Rambaut説：“將會有更多的病毒出現，或者已經出現，或者正在形成。”

“殺手”家庭

在所有攻擊人類的病毒中，冠狀病毒是很大的。它們的直徑為125納米，對於使用RNA進行復制的病毒來説，它們的體積也相對較大，而RNA是大多數新出現疾病的來源。但是新冠病毒的基因組確實很突出。它們有超過3萬個鹼基，是所有RNA病毒中基因組最大的。它們的基因組是HIV和丙肝的三倍多，是流感的兩倍多。

新冠病毒也是為數不多具有基因組校對機制的RNA病毒之一，這種機制可以防止病毒積累可能削弱自身的突變。這種能力可能就是為什麼普通抗病毒藥物，如利巴韋林（ribavirin）可以阻止皰疹病毒，卻不能抑制新冠病毒的原因。這些藥物通過誘導突變來削弱病毒。但在新冠病毒中，校對機制可以剔除了這些變化。

突變對病毒有其優勢。流感病毒變異的頻率比冠狀病毒高出三倍，這一速度使它們可以迅速進化並避開疫苗。但冠狀病毒有一種特殊的技巧，賦予它們致命的活力：它們經常重組，將其RNA片段與其他冠狀病毒交換。通常，這是相似病毒之間相似部分的無意義交換。

Rambaut説，但是，當兩個遙遠的冠狀病毒親屬最終出現在同一個細胞中時，重組可能導致更可怕的病毒版本，感染新的細胞類型，並跳到其他物種。

重組經常發生在蝙蝠身上，它們攜帶61種已知會感染人類的病毒。有些種類的蝙蝠甚至攜帶121種。在大多數情況下，病毒不會傷害蝙蝠，關於蝙蝠的免疫系統為什麼能對付這些入侵者有幾種理論。今年2月發表的一篇論文認為，感染病毒的蝙蝠細胞會迅速釋放一種信號，使它們能在不殺死病毒的情況下成為病毒宿主。

對第一種冠狀病毒何時誕生的估計差異很大，從1萬年前到3億年前不等。科學家們現在已經發現了幾十種毒株，其中有7種會感染人類。在引起普通感冒的四種冠狀病毒中，有兩種（OC43和HKU1）來自齧齒動物，另外兩種(229E和NL63)來自蝙蝠。導致SARS、MERS和新冠肺炎的病毒均來自蝙蝠。但科學家們認為，通常會有一箇中間宿主。在SARS疫情中，中間宿主被認為是在野生動物交易中的果子狸。

新冠病毒的起源仍然是一個懸而未決的問題。研究人員説，這種病毒與在中國雲南一個山洞裏發現的蝙蝠體內的病毒有96%的遺傳物質相同，這是一個令人信服的論據，證明它來自蝙蝠。但有一個關鍵的區別。新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）有一個被稱為受體結合域的部分，這是它們成功進入人類細胞的關鍵。新冠病毒的結合域特別有效，它與雲南蝙蝠病毒有着重要的區別，後者似乎不會感染人類。

更為複雜的是，穿山甲中也攜帶了一種冠狀病毒，這種病毒的受體結合域與人類的幾乎完全相同。但是其餘的冠狀病毒只有90%的基因相似，因此一些研究人員懷疑穿山甲不是中間宿主。突變和重組都在發生作用，這使繪製新冠病毒譜系圖的工作越發棘手。

但過去幾個月公佈的尚未經過同行評議的研究表明，新冠病毒（或其非常相似的祖先）已經在一些動物體內潛伏了幾十年。根據3月6日發佈在網上的一篇論文，導致新冠病毒的冠狀病毒譜系在140多年前就與今天從穿山甲中分離出來的病毒密切相關。在過去40到70年的某個時候，新冠病毒的祖先從蝙蝠冠狀病毒版本中分離出來，後者隨後失去了其祖先中存在的有效受體結合域，但保留在新冠病毒中。4月21日發表的一項研究使用了一種不同的方法，得出了非常相似的結論。

這些結果表明冠狀病毒家族的悠久歷史。蝙蝠和穿山甲中的許多冠狀病毒分支可能攜帶與新冠病毒相同的致命受體結合區，包括一些可能具有類似能力導致大流行的病毒。第二項研究的合著者、加州大學伯克利分校的進化生物學家Rasmus Nielsen説：“有必要繼續進行監測，並對通過人畜共患傳染病傳播的新病毒毒株的出現提高警惕。”

“一箭雙鵰”

雖然已知的人類冠狀病毒可以感染多種細胞類型，但它們都主要引起呼吸系統的感染。不同之處在於，引起普通感冒的四種病毒很容易攻擊上呼吸道，而MERS和SARS更難控制上呼吸道，但它們更容易感染肺部細胞。

但不幸的是，新冠病毒可以非常有效地做到上述兩點。芝加哥大學的病理學家Shu-Yuan Xiao説，這給了它兩個立足點。一個鄰居的咳嗽能向你傳播10個病毒顆粒，這可能足以在你的喉嚨裏引起感染。但呼吸道上的纖毛可能會發揮它們的作用，清除入侵者。Xiao表示，如果鄰居離你較近，並向你咳出100個顆粒，那麼病毒可能會一路傳播到肺部。

這些不同的能力可能解釋了為什麼新冠肺炎患者有如此不同的經歷。這種病毒可以從喉嚨或鼻子開始，引起咳嗽，擾亂味覺和嗅覺，然後在那裏結束。或者它會一直到達肺部，使整個器官變得衰弱。研究冠狀病毒的愛荷華大學免疫學家Stanley Perlman説，它是如何到達那裏的？是一個細胞一個細胞地移動，還是以某種方式被衝下？目前還不清楚。

德國慕尼黑的傳染病醫師Clemens-Martin Wendtner説，可能是免疫系統出了問題，讓病毒潛入進肺部。大多數感染者會產生中和抗體，這些中和抗體是免疫系統定製的，可與病毒結合並阻止其進入細胞。但有些人似乎無法做到。這可能就是為什麼有些人在出現輕度症狀一週後就康復了，而另一些人則因遲發性肺部疾病而受到打擊。但是這種病毒也可以繞過喉部細胞直接進入肺部。

Wendtner説，患者可能會患上肺炎，但不會出現輕微的症狀，如咳嗽或低燒。有這兩個感染特點意味着新冠病毒可以將普通感冒冠狀病毒的傳播能力與MERS和SARS的致死率混合在一起。這是一種不幸而危險的冠狀病毒的毒株組合。

考慮到它的近親SARS缺乏這種能力，新冠病毒在上呼吸道感染並活躍繁殖的能力令人吃驚。

上個月，Wendtner公佈了他的團隊從9名新冠肺炎患者的喉嚨中培養出病毒的實驗結果。結果顯示，病毒正在那裏積極地繁殖和傳染。這就解釋了近親之間的一個重要區別。即使在症狀開始前，新冠病毒就能將病毒顆粒從喉嚨中釋放到唾液中，然後很容易地在人與人之間傳播。SARS在這方面的效果要差得多，只有當症狀全面爆發時才會過去，這使它更容易控制。

這些差異導致人們對新冠病毒的殺傷力產生了一些困惑。一些專家和媒體報道稱，這種病毒的致死率低於SARS，因為它殺死了約1%的感染者，而SARS的致死率大約是新冠病毒的10倍。但是Perlman説，這種看法是錯誤的。新冠病毒更容易感染人類，但許多感染不會發展到肺部。一旦病毒進入肺部，可能同樣致命。

當病毒進入肺部時，它的作用在某些方面與呼吸道病毒的作用相似，儘管仍有許多未知之處。就像SARS和流感一樣，它會感染和破壞肺泡，肺泡是肺部的小囊，負責將氧氣輸送到血液中。當分隔這些囊和血管的細胞屏障被破壞時，來自血管的液體泄漏進來，阻止氧氣進入血液。其他細胞，包括白細胞，會進一步堵塞氣道。強大的免疫反應將清除所有的這些，但免疫系統的過度反應可以使組織損傷更嚴重。

Xiao説，如果炎症和組織損傷太嚴重，肺部就無法恢復，病人就會死亡或留下疤痕。從病理學的角度來看，我們看不到太多的獨特性。

與SARS、MERS和動物冠狀病毒一樣，對肺部的損害並不僅限於此。新冠病毒感染可引發一種過度的免疫反應，稱為細胞因子風暴，可以導致多器官衰竭和死亡。這種病毒還會感染腸道、心臟、血液、精子(像MERS一樣)、眼睛，可能還會感染大腦。

中國廣州醫科大學廣州呼吸健康研究院在抗擊SARS和新冠肺炎方面廣受讚揚。該院副研究員關偉傑説，在新冠肺炎患者身上觀察到的腎臟、肝臟和脾臟損傷表明，病毒可以在血液中傳播，感染各種器官或組織。這種病毒可能會在血液供應到達的任何地方感染器官或組織。

Wendtner説，雖然病毒的遺傳物質在這些不同的組織中都出現了，但目前還不清楚這些損害是由病毒造成的，還是由細胞因子風暴造成的。他説：“我們醫院正在進行屍檢。更多的數據很快就會出來。”

無論是感染咽喉還是肺部，新冠病毒都會利用其S蛋白破壞宿主細胞的保護膜。首先，該蛋白的受體結合域與一種名為ACE2的受體結合，後者位於宿主細胞的表面。ACE2在全身各器官的動脈和靜脈內膜上都有表達，但在肺泡和小腸內膜上的表達尤為密集。

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雖然確切的機制仍然未知，但已有證據表明，病毒附着自身後，宿主細胞會在其一個專門的“切割位點”剪斷S蛋白，暴露出融合肽，這是幫助撬開宿主細胞膜的氨基酸鏈，使病毒膜與之融合。一旦入侵者的遺傳物質進入細胞，病毒就會控制宿主的分子機制來產生新的病毒顆粒。然後，這些後代離開細胞去感染其他人。

裂解位點

新冠病毒可以強行進入細胞。SARS和它都能與ACE2結合，但是新冠病毒的受體結合域是一個特別緊密的結合。它與ACE2結合的可能性是SARS的10到20倍。Wendtner説，新冠病毒在感染上呼吸道方面表現得非常好，甚至可能存在第二種受體，病毒可以利用這種受體發動攻擊。

更令人不安的是，**新冠病毒似乎利用宿主體內的furin酶來切割病毒的S蛋白。**研究人員説，這令人擔憂，**因為furin在呼吸道中含量豐富，且遍佈全身。**它被其他可怕的病毒用來進入細胞，包括艾滋病毒、流感、登革熱和埃博拉病毒。相比之下，SARS使用的裂解分子則不那麼常見，也沒有那麼有效。

**科學家認為，furin的參與可以解釋為什麼新冠病毒在細胞間、人與人之間，甚至動物與人之間的跳躍上如此出色。**美國杜蘭大學的病毒學家Robert Garry估計，新冠病毒侵入肺部的幾率是SARS的100到1000倍。他説：“當我看到新冠病毒有那個裂解位點時，我那天晚上都沒睡好。”

神秘的是，這個特殊裂解位點的遺傳指令來自哪裏。儘管這種病毒可能是通過重組獲得的，但在任何種類的其他冠狀病毒中都沒有發現這種特殊的結構。確定病毒的來源可能是這個謎題中的最後一塊，它將決定哪種動物是讓病毒傳播到人類的墊腳石。

“結束遊戲”

一些研究人員希望，隨着時間的推移，新冠病毒會通過一系列的突變而減弱，這些突變使病毒適應人類的生存。按照這個邏輯，它將變得不那麼致命，有更多的機會傳播。但是研究人員還沒有發現這種減弱的跡象，可能是因為病毒有效的基因修復機制。研究冠狀病毒的廣州中山大學醫學院院長郭德銀説：“新冠病毒的基因組非常穩定，我沒有看到任何由病毒突變引起的致病性變化。”

Rambaut也懷疑，隨着時間的推移，病毒會變得更温和，從而使宿主免受感染。他説：“事實並非如此，只要它能成功地感染新細胞，繁殖並傳播給新細胞，它是否會傷害宿主並不重要。”

但也有人認為有可能出現好的結果。世界衞生組織SARS研究和流行病學部門負責人Klaus Stohr説，它可能會給人們提供至少部分保護的抗體。免疫系統不會是完美的，再次被感染的人仍然會出現輕微的症狀，就像他們現在在普通感冒中所表現出來的那樣，而且也會出現罕見的嚴重疾病的例子。但是這種病毒的校對機制意味着它不會很快變異，而且被感染的人將保持強有力的保護。

Stohr説：“到目前為止，最有可能的情況是，病毒將在相對較短的時間內繼續傳播並感染世界大多數人口，這可能意味着一兩年時間。之後，病毒將繼續在人羣中傳播，可能會永遠地傳播下去。就像那四種比較温和的人類冠狀病毒一樣，新冠病毒會持續傳播，並主要引起輕微的上呼吸道感染。”

他補充説：“出於這個原因，疫苗就沒有必要了。”

之前的一些研究也支持這一觀點。有研究顯示，當人們接種普通感冒的冠狀病毒229E時，其抗體水平在兩週後達到峯值，在一年後才略有上升。這並沒有阻止一年後的感染，但隨後的感染幾乎沒有症狀，病毒脱落的時間也更短。

**OC43冠狀病毒為這次大流行的走向提供了一個模型。**這種病毒也使人類患上普通感冒，但比利時魯汶大學的基因研究表明，OC43在過去可能是一個殺手。這項研究表明，1890年左右，OC43從牛身上溢出到人類身上，而牛是被老鼠感染的。**科學家們認為OC43是1889-1990年世界範圍內導致超過100萬人死亡的大流行的罪魁禍首，而那場大流行以前被歸咎於流感。**今天，OC43繼續廣泛傳播，可能是因為已經形成了羣體免疫。

但即使這一過程降低了OC43的致命性，目前也還不清楚新冠病毒是否會發生類似的情況。在猴子身上的一項研究表明，它們保留了對新冠病毒的抗體，但研究人員只報告了感染後的第一個28天，所以還不清楚免疫能維持多長時間。抗SARS的抗體濃度在2-3年期間也顯著下降。這些降低的水平是否足以預防感染或降低嚴重程度還沒有測試。貓、牛、狗和雞似乎對有時會感染它們的致命冠狀病毒沒有免疫力，這使獸醫多年來一直在爭搶疫苗。

儘管人們對新冠病毒是否有免疫力存在種種疑問，但一些國家仍在提倡給康復者發放“免疫護照”的想法，讓他們在不擔心被感染或感染他人的情況下冒險外出。

許多科學家對較温和的冠狀病毒是否曾像新冠病毒一樣具有殺傷力持保留意見。Perlman説，人們喜歡認為“其他的冠狀病毒很可怕，後來變得温和了”。這只是一種樂觀的思考方式，但我們現在還沒有證據。

參考文獻：

Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01315-7