從瑞德西韋，看明白“神藥”的邏輯_風聞

你好，我是王立銘。2020年5月6日，第十五期《巡山報告》又和你見面了。

伴隨着疫情在國內逐漸平息，這一期巡山我本來已經計劃把焦點稍微從新冠疫情上挪開，為你解讀幾個生命科學領域的其他重要進展。

但是“人算不如天算”，就在4月29日，圍繞新冠肺炎，三個重量級的藥物研發項目差不多同時發佈了最新進展，又一下子把《巡山報告》的關注焦點重新拉了回來。

這三個研發項目的核心，其實是同一個藥物，那就是由美國吉利德科技公司開發，在過去幾個月被人們寄予厚望、甚至送上綽號“人民的希望”的——瑞德西韋（remdesivir）。

1.瑞德西韋是一種什麼藥物

這三項研究的目的差不多，都是為了檢驗瑞德西韋這種藥物是否真的可以治療新冠肺炎。但是，三項研究的設計卻有微妙但影響深遠的差別，而實驗結果更是大相徑庭。

想要説清楚它們到底做了什麼，又該如何理解它們的結果，我們還是得從瑞德西韋這種藥物的來歷説起。

**雖然在過去幾個月的新冠疫情中大紅大紫，但是瑞德西韋這種藥物其實並不是為新冠疫情開發出來的。**這個倒並不奇怪，藥物研發動輒需要幾年、十幾年的週期，新冠疫情才短短幾個月，根本來不及開發全新的藥物。

從2009年被設計出來至今，瑞德西韋這個藥物已經擁有3個不同的身份，經歷了2次命運的大反轉。

在一開始，它是美國吉利德公司針對丙肝病毒（HCV）設計的候選藥物。順便説一句，吉利德公司開發丙肝病毒藥物再正常不過了。這家公司至今都是全球丙肝病毒治療市場上當之無愧的領頭羊，以一己之力把丙肝變成了基本可以治癒的疾病。

但瑞德西韋可不怎麼走運，它針對丙肝病毒的效果不怎麼樣，很快就被老東家束之高閣。當然，這種情況在藥物開發的過程中再正常不過了，醫藥公司每開發出一款有效的藥物，被束之高閣的廢品動輒就數以百計。

但到了2014年，西非暴發了有史以來最嚴重的埃博拉病毒，全世界急需對抗埃博拉病毒的醫療手段。這時候，吉利德公司就想起來了這個廢品藥物。

這裏頭的邏輯略有一點繞，簡單來説是這樣的：

丙肝病毒屬於RNA病毒。在丙肝病毒繁殖的時候，需要一個特殊的蛋白質分子來實現RNA分子的自我複製。瑞德西韋就是針對丙肝病毒這個RNA複製的環節專門設計出來的。埃博拉病毒和丙肝病毒雖然是完全不同的兩種病毒，但是它們都屬於RNA病毒這個大家族，都有RNA分子自我複製的環節。因此，吉利德公司就猜想，雖然瑞德西韋搞不定丙肝，但也許能搞定埃博拉病毒。

在抗病毒藥物的開發中，一種藥物能夠對抗不同的病毒，或者一種藥物本來是針對A病毒開發的，卻陰差陽錯的對B病毒有效，這樣的事情並不稀奇。因此，吉利德公司的想法其實也很合理。

就這樣，藉着埃博拉病毒肆虐的“東風”，瑞德西韋的命運迎來了第一次大反轉，迎來了第二個身份——對抗埃博拉病毒的候選藥物。

吉利德公司和美國軍方的傳染病研究所合作，在2015年證明了，瑞德西韋確實能夠在猴子模型中有效治療埃博拉病毒感染。

到了2018年，在埃博拉病毒肆虐的剛果民主共和國，瑞德西韋和其他三種候選藥物同時進入人體臨牀試驗。但是，結果卻很讓人失望。2019年12月，試驗結果在《新英格蘭醫學雜誌》上發表——在四種候選藥物中，瑞德西韋排名墊底[1]。使用瑞德西韋的患者，有超過半數死亡，而表現最好的兩種候選藥物（REGN-EB3和MAb114），卻能把死亡率降低到30%左右。這個結果，基本上宣判了瑞德西韋的死刑。

而接下來發生的事情，有點像歷史重演。

2019年底，新冠疫情暴發。截至2020年4月底，全球已經有超過300萬感染者，並且有20萬人死亡。在這樣的大背景下，吉利德公司再一次想到了瑞德西韋。

這款藥物雖然對丙肝病毒和埃博拉病毒無能為力，但是畢竟已經通過了不少動物實驗和人體臨牀試驗的測試，安全性還是可以接受的。而新冠病毒也是RNA病毒，也依賴RNA的自我複製，既然新冠病毒剛剛被發現而且尚無特效藥，權且讓瑞德西韋上陣，死馬當作活馬醫唄？俗話説“下雨天打孩子，閒着也是閒着”嘛。

事情發展到這裏，瑞德西韋無非就是藥物開發人員針對新冠病毒做的一個平淡無奇的嘗試罷了，不會有多少人關心。畢竟在過去的幾個月裏，針對新冠病毒的藥物開發工作進行得如火如荼，可能你都對類似的新聞免疫了。

但是到了1月31日，一個消息讓瑞德西韋出現在全球各大媒體的頭條[2]——

在1月底，美國出現了第一例新冠肺炎患者，這位35歲的中年男性在1月初曾在武漢探親，返回美國之後出現了新冠肺炎的典型症狀，並開始住院治療。住院幾天後，患者的病情一直沒有好轉，考慮到他在和一種全新的疾病作鬥爭，疾病發展的情況難以預料，醫生們決定嘗試瑞德西韋。

説到這裏，你可能會覺得有點奇怪：就算瑞德西韋理論上可以對抗新冠病毒，那也至少得接受嚴格的臨牀試驗檢驗吧？怎麼能説給人用就給人用呢？

這確實是一個非同尋常的操作，學名叫作“同情用藥”。這是FDA在2009年特別指定的一項政策[3]。按照這項規定，如果患者出現了緊急的而且危及生命的疾病，醫生們可以考慮特別申請使用那些還沒有獲得批准上市，仍然在研發過程中的藥物。這一次，美國醫生面對全美第一例新冠肺炎的患者，動用了“同情用藥”這個綠色通道，給他爭取了一些還沒上市的試驗性藥物。

這次破例的結果如何呢？

醫生們在《新英格蘭醫學雜誌》的論文中説，用上瑞德西韋一天後，患者的血氧含量就提高了，也不再需要吸氧。三四天後，患者雖然仍在住院接受護理，但是肺炎症狀幾乎消失，咳嗽也大大減少。於是，他們立刻向全世界報道了這個案例。

嚴格來説，我們能從這項研究中獲得的科學信息極其有限。患者的症狀好轉是不是瑞德西韋的作用，本身就非常可疑，畢竟有相當大比例的新冠肺炎患者是可以自己好起來的。而且，就算真的是瑞德西韋的作用，但有且僅有這麼一個案例，也很難説它有沒有大規模推廣的價值。

但是別忘了，1月底的時候全世界面臨的是一種什麼樣的局面：一種全新的疾病在人類世界肆虐，社交媒體上傳播的都是各種真真假假但同樣嚇人的壞消息。在這種情形之下，這項本身科學價值很低的研究，在人們的焦慮和期待中被無限放大。瑞德西韋也在這一刻被請上神壇，“人民的希望**”**這個暱稱應該也就誕生於那個時候。

就這樣，瑞德西韋迎來了第二次命運大反轉。

2.瑞德西韋能不能治療新冠肺炎？

 之後，圍繞瑞德西韋的開發和應用走上了快車道。

一方面，吉利德公司藉機開展了更大規模的同情用藥，也確實發現很多患者用了瑞德西韋之後病情好轉[4]。

但是請注意，這些證據本身仍然無法説明瑞德西韋真的能夠治療新冠肺炎，或者説，無法證明新冠肺炎患者的病情好轉和瑞德西韋有因果關係。這裏面的道理我們剛才已經提過一點了——對於大部分新冠肺炎患者來説，就算沒有特效藥，他們自己的免疫系統也能夠慢慢消滅病毒，恢復身體健康。因此，光是看到有些患者病情好轉，本身可不能説明瑞德西韋有沒有用。

所以另一方面，吉利德公司也在積極推動全世界各地的醫生們，針對瑞德西韋進行更加嚴格的人體臨牀測試，特別是大規模的隨機雙盲測試，希望真正比較一下瑞德西韋和其他治療方法的作用，看看這種藥物究竟是不是“人民的希望”。

截至目前，針對瑞德西韋，全世界範圍內一共開展了6項大規模的臨牀試驗[5]。而在4月29日當天，其中有三項臨牀試驗發佈了結果，讓我們終於得以嚴肅的檢驗一下瑞德西韋的成色。

三項實驗中，第一項是吉利德公司自己開展的，他們在官網上發佈了試驗結果[6]。

吉利德公司的這項研究開始於3月初，一共容納了400位新冠肺炎的患者。需要注意的是，這項研究的設計是不走尋常路的。一般來説，想要測試一款新藥的療效，我們得找來一批患者，把他們隨機分組，一組給瑞德西韋，另一組給安慰劑或者別的待測試的藥物，然後過一段時間比較不同組的數據。但是吉利德公司這項研究卻沒有設置不用瑞德西韋的對照組，兩組患者的區別僅僅在於，是用五天瑞德西韋還是用十天。

試驗的結果顯示，用藥五天的效果和用藥十天差不多。在開始給藥的14天之後，都有差不多60%的患者病情顯著好轉，能夠出院，同時，也有10%左右的患者病情惡化去世。而且不管是用幾天藥，副作用整體都是比較輕微的。

你説，該怎麼理解這項結果呢？

我是這麼看的：

如果瑞德西韋確實管用，那這項研究能夠大大加速瑞德西韋的臨牀應用。畢竟這種藥物得靜脈注射才行，給藥時間太長的話，會大量佔用有限的病牀資源和醫護人員的精力。能五天治好回家休養，效率就要比十天治療快了一倍。所以從整體來説，這也算是一個好消息。但是，這個好消息的大前提是，瑞德西韋得真的有效才行。而這項研究因為根本沒有對照組，所以我們仍然無法判斷它到底有沒有效、有多大效果。

回答瑞德西韋是否真的有效這個最核心問題的重任，就落到了4月29日揭曉的另外兩項重磅臨牀研究的身上了。而讓很多人無所適從的是，這兩項研究的結果居然看起來是反的。

其中一項研究是在武漢做的，由中日友好醫院的曹彬教授領導。這項研究開始於2月初，原計劃也是要測試400多位患者，但是因為武漢的疫情在3月後得到了迅速控制，也因為這項研究開展得比較嚴格，最終只收入了230多位符合條件的受試者。當然了，雖然沒有收滿400位，但230多位患者的規模也已經有相當的説服力了。

這是一項嚴格的隨機雙盲實驗，可以看成是瑞德西韋接受的第一次大考。4月29日，這項研究的結果發表於《柳葉刀》雜誌，簡單來説就是：沒有任何證據支持瑞德西韋的療效[7]。

具體來説，在這項研究開始的時候，絕大部分受試患者的症狀都是比較嚴重的，80%左右的需要入院治療並輔助吸氧，還有20%左右的患者需要上呼吸機。而到了28天后試驗結束的時候，不管是用沒用瑞德西韋，大部分患者的症狀都好轉了，60%左右的患者已經可以出院；同時，也都有大約15%的患者不幸身亡。除了這些最重要的指標之外，醫生們還比較了包括病毒水平、疾病好轉的速度、副作用等許多指標，結果在兩組患者之間沒有發現任何統計學上的差異。

換句話説，如果這項研究的結果真實可靠，那麼不管是瑞德西韋早期的同情用藥也好，還是吉利德剛剛公佈的大規模研究也好，大量患者病情的好轉都和瑞德西韋毫無關係。有沒有瑞德西韋，在常規的治療措施下，都是60%左右的重症患者徹底康復、10%-15%病重去世。

那是不是説瑞德西韋的第二次命運反轉，會和第一次一樣，以巨大的失望收場呢？

別急。

就在同一天，美國抗擊新冠疫情的關鍵領導人物之一、美國國家過敏和感染病研究所的所長安東尼·福西（Anthony Fauci）在白宮記者會上宣佈，由他們研究所主持的另一項瑞德西韋雙盲試驗取得了重大進展，**在這項同樣開始於2月份，同樣採取了雙盲對照試驗的研究中，瑞德西韋能夠“清晰地、顯著地縮短疾病好轉的時間”。**在他看來，美國監管部門會在很短時間內批准這款藥物正式上市，用於新冠肺炎的治療。

順便插句話，截至這期《巡山報告》錄音的時候，這項研究的正式分析結果還沒有出來，福西博士等於是在媒體上提前“泄密”。這個操作其實也有點不那麼符合規定。我覺得，這種做法大概率是為了對沖一下瑞德西韋中國研究的負面結果，不想讓大夥太失望。

可這兩個相互矛盾的結果，到底是怎麼回事呢？

從表面上看，兩項研究的設計思路是很接近的，都是針對重症新冠肺炎患者進行，都是在隨機分配的兩組新冠患者中，檢驗瑞德西韋和安慰劑的區別，看看瑞德西韋是否能夠顯著地改善病情。而美國這項研究的規模要大得多，測試了超過1000位患者。既然如此，我們是不是應該更相信‘美國研究的積極結果呢？

不一定。我要提醒你的是，不要輕易給出判斷，真正的魔鬼隱藏在細節中。這裏有幾個細節需要特別注意——

最重要的細節是，雖然中美兩項研究都在比較疾病改善的情況，但是使用的具體指標是很不一樣的。

中國研究的指標，叫作“臨牀改善時間”（time to clinical improvement）。

具體來説就是，根據疾病嚴重情況給每位患者打分，死亡是6分，徹底治癒出院是1分。所謂“臨牀改善”，就是看什麼時候患者的分數能降低2分。比如説，在中國這項研究中，大部分患者開始試驗的時候都是需要住院吸氧的，打3分，那麼只有當他們分數降到1分，也就是徹底治癒可以出院的時候，才會被看作是臨牀改善。研究人員就記錄這中間用了多少時間。

而美國這項研究用的指標，叫作“復原時間”（time to recovery）。

聽起來似乎更加嚴格，但實際上它的判斷標準要寬鬆很多。打個比方，一個患者住院的時候需要吸氧，那麼哪怕試驗結束的時候他還在住院，但只要他不再需要吸氧了，或者他仍然需要吸氧但是可以出院在家裏自己吸氧了，就可以認定是“復原”。請注意，如果是在中國的研究中，這位患者必須要等到符合康復標準出院了才會被認定為臨牀改善。而在這個比較寬鬆的標準下，福西博士説，瑞德西韋能夠將復原時間從15天縮短為11天，取得了統計學上極其顯著的縮短，因此藥物有效。

這麼看的話，我們對於瑞德西韋的藥效預期是要打一個大大的折扣的。它可能確實有效，畢竟能夠讓疾病好轉的速度快上幾天，至少能夠大大緩解對醫療資源的佔用，對於對抗疫情是有價值的。但是這種有效，對於具體的患者而言，肯定遠沒有到“人民的希望”的程度。

這一點也得到了另外幾個細節信息的支持——

比如説，其實最早的時候，美國這項臨牀研究採用了和中國研究非常類似的判斷標準，也是給患者的病情打分，然後看看分數是怎麼降低的、能降低多少。這其實也是世界衞生組織推薦的標準方案。但是在4月中，美國研究者們悄悄修改了判斷標準，換上了“復原時間”這個相對寬鬆的標準。

當然了，試驗中途改換判斷標準這種操作雖然少見，但也不是完全不被允許。但是這個操作本身至少説明，美國的研究者們對瑞德西韋的藥效也沒有特別強的信心，至少試驗沒做完的時候他們就已經有了一個判斷——如果按照比較嚴格的標準，這個藥物大概率是無效的。

再比如説，即便是在白宮記者會上眉飛色舞的福西博士自己，也同時提到，即便是在美國的這項研究中，瑞德西為也並沒有顯著降低患者的病死率。也就是説，從挽救更多生命這個角度來説，瑞德西韋能夠提供的價值也非常有限。

3.瑞德西韋的命運會是什麼？

 説到這裏，我們就可以給四月底這三個大新聞做個總結了——

**針對****新冠肺炎，**瑞德西韋很可能還是有一點療效的，至少能顯著縮短患者康復的週期。能夠縮短病程，也許就能部分緩解醫療機構的負擔，為搶救更多患者爭取時間。但是同時，我們也不能對這種藥物的臨牀效果有太高、不切實際的期待。至少，它肯定談不上是“人民的希望”。

在前幾次《巡山報告》中我們已經反覆提到，可能多達80%的新冠肺炎患者症狀輕微，不需要接受什麼醫療救助也會自己康復。而對於肺功能出現明顯問題的重症患者來説，常規的支持療法，包括吸氧、呼吸機、補液、常規抗病毒藥物、增強免疫力的藥物等等，已經能夠取得非常不錯的療效。而瑞德西韋，一方面不會顯著降低重症患者的死亡率，一方面似乎也沒有大大增加康復患者的比例，而僅僅是部分提升了康復的速度，這種價值確實不能太過高估。

其實，我們可以把瑞德西韋和流感藥物奧司他韋，也就是我們熟悉的“達菲”做個類比。

很多人覺得達菲是流感的特效藥，但是實際上，達菲並不能降低流感的病死率，似乎也不能降低流感引發肺炎等併發症的概率，它的作用僅僅就是能將流感的病程縮短一天時間罷了。説白了，不吃藥一週好，吃了藥6天好，就這麼點差別。而且，還必須得在發病的前兩天吃才能看到這個效果[8]。

縮短一天病程當然不是壞事，但是對於絕大多數流感患者而言，對於流感疫情的整體防控工作而言，達菲都談不上有什麼大作用。而瑞德西韋的價值，其實可能也差不多。

根據這些分析，我想，我們可以給瑞德西韋接下來的命運做點預測了：

第一，這種藥物正式獲批上市應該是板上釘釘的事情。

畢竟，縮短病程也是實打實的療效。考慮到新冠疫情的嚴重程度，以及我們確實缺乏特效藥的現狀，有點武器在手裏總比什麼都沒有好，至少心理感覺上會好一點。實際上就在5月1日，美國FDA已經批准了瑞德西韋的緊急使用授權。也就是説，雖然正式上市還需要走正規審批程序，但是先用起來也是沒問題的。

在這之後，如果人們希望開發更多的對抗新冠肺炎的藥物，瑞德西韋會成為一個參照。一個新藥想要上市，好歹得比瑞德西韋更好用才行。實際上就在當下，世界衞生組織正在牽頭開展一項臨牀研究，直接對比好幾種藥物對新冠肺炎的療效，其中也包括瑞德西韋[9]。

這也就意味着，在兩次命運的轉折之後，吉利德公司終於給瑞德西韋找到了第三個身份，也是第一個正式被人們接受的身份——它不再是一個失敗的丙肝病毒藥物，也不再是失敗的埃博拉病毒藥物，而是取得了一定成功的新冠病毒藥物了。吉利德公司也肯定會因此獲得巨大的商業收益。畢竟在未來相當長的一段時間內，瑞德西韋應該都是全世界醫療機構的常規藥物儲備。

但是同時，我們也可以預測，吉利德公司不可能獨佔瑞德西韋的全部收益。

雖然瑞德西韋仍然在專利保護期內，但是考慮到新冠肺炎巨大的公共健康威脅，各國政府也都有充足的理由動用法律武器，實施藥物專利的強制許可，允許更多的企業生產瑞德西韋，提高產量，降低價格。

這在世界各國均有先例可循。中國也在2018年通過的《關於改革完善仿製藥供應保障及使用政策的意見》中，明確了這種操作。實際上，國內已經有企業開始了對瑞德西韋的仿製工作。

這裏我得強調一句，不管是吉利德公司的瑞德西韋開發工作，還是世界各國政府可能的強制專利許可，你都不要從簡單的道德層面加以判斷。醫藥公司開發新藥謀取利益是天經地義的事情，而這種利益驅動當然也能夠為公共健康提供福利；反過來，在非常時期，政府機構動用非常手段來保障人民羣眾的醫療，阻止疾病流行，也同樣是天經地義的操作。

我的第三個預測技術性比較強，説對説錯的可能性都有——伴隨着瑞德西韋的大規模推廣應用，它的潛力也許會被進一步挖掘出來。當然，如果它真有潛力的話。

比如説，雖然在發病之後的治療效果差強人意，但是如果提前用藥時間，會不會效果更好，甚至有不錯的預防效果呢？

這當然不是我瞎猜的。從瑞德西韋中國研究的具體細節來看，大部分患者是在發病10天左右，才開始接受瑞德西韋治療的。而那個時候，患者體內的病毒含量已經到達了峯值，之後會逐步緩慢下降。要知道，瑞德西韋這個藥物的主要作用就是抑制病毒的複製，而這時候，病毒含量已經達到最大了，所以它的作用可能就比較有限了。美國的研究其實也有類似的問題。

那麼，如果把用藥時間提前到剛發病幾天內，提前到病毒剛剛進入人體、正在瘋狂複製的階段，效果會不會更好呢？

實際上，中國研究就提出了這個可能性。他們發現，在發病時間更短的患者當中，瑞德西韋的效果似乎確實更好一些。但是限於研究的規模，這個猜測無法得到檢驗。不過，有一項猴子模型的研究表明，如果在病毒感染後立刻給瑞德西韋，猴子們的症狀會大大緩解[10]。如果假設猴子的新冠肺炎和咱們人的類似，那這種差別的關鍵，可能就是提早用藥。

我的第四個猜測，其實應該説是期盼，是關於新冠肺炎藥物研發本身的。

在過去的幾個月裏，我們已經從新聞上看到了太多太多的新冠肺炎藥物。它們有些是瑞德西韋這樣起死回生的失敗藥物，有的是艾滋病藥物克立之這樣移花接木、老藥新用的藥物，有的是傳統中醫藥，有的是科學家們在實驗室裏篩選出來的形形色色的候選藥物……甚至在某段時間，在疫情集中的武漢地區，有超過300項臨牀試驗同步開展，各種各樣的治療方法都被用於新冠患者。

這種現象本身是可以理解的。還是那句話，面對一種全新的疾病，人類手裏又缺乏現成的工具，恐慌、焦慮、死馬當成活馬醫，甚至是打破常規、大幹快上，都是人之常情。**但是，這種現象卻不能成為人類醫學實踐的常態，不能成為****人類對抗流行病的常態，**否則帶來的破壞力會遠大於收穫。

瑞德西韋就是一個很好的例子。從1月份“人民的希望”到如今差強人意的臨牀價值，世界各地的研究者們，實際上是在用嚴格的科學標準打破人們對“神藥”的集體幻覺。這樣的做法固然殘酷，但是如果不這麼做，盲目亂用瑞德西韋，帶來的麻煩可能會更加讓人難以接受。

類似的反面例子已經有不少了，曾經被人們寄予厚望、甚至寫入中國衞健委診療方案的藥物克立之[11]，同樣因為個案的成功佔據過新聞頭條，但也同樣在嚴格的臨牀試驗中敗下陣來。在美國，FDA和CDC曾經在缺乏臨牀證據的時候，匆忙支持氯喹和羥氯喹這兩種存在危險副作用的藥物用於新冠治療，但是隨即遭到多方的強烈質疑，不得不警告公眾不要隨意用藥。

即便是面對危機，我們也仍然需要問自己一個問題：我們真的需要放棄科學理性，為了情緒上的安全感，去違背醫學和藥物開發的規律嗎？

考慮到新冠肺炎在大多數時候症狀並不嚴重，重症患者在傳統的支持療法下大多數也能獲得很好的療效，我想這個問題的答案是否定的。

**與其説去期待虛無縹緲的神藥，並且為了這些神藥不惜違背科學規律，還不如利用好我們手裏已經有的武器。**畢竟面對新冠這個敵人，我們已經有大量行之有效的對抗措施，比如保持社交距離、佩戴口罩、科學洗手、高密度的核酸檢測和強制隔離、鍛鍊身體增強免疫力、常規抗病毒治療等等。

在科學和理性的支持下，我相信，我們能夠制服新冠病毒這個危險的敵人。

這就是本期的巡山報告。一個月後，我繼續為你巡山。