Nature：疫苗or特效藥，研發成功後的下一步將面臨什麼？_風聞

圖片來源：POLITICO

目前，全球範圍內已有100多個團隊正競相研發新冠疫苗，部分已進入人體試驗階段，走在最前端的依然是中國和美國。不過，像牛津大學和輝瑞製藥，近日都提出了九月份這個時間節點（詳情見：牛津疫苗學教授：對疫苗研製成功有信心，或在秋季前準備就緒和輝瑞：希望在九月之前將新冠病毒疫苗的人體試驗規模擴大到數千人）。那麼，他們可以成功實現嗎？

無論疫苗還是藥物，如果真的研發成功了，那麼下一步將要面臨的會是什麼問題。《Nature》對此進行了報道。

上個月，當研究人員公佈了瑞德西韋（remdesivir）大型臨牀試驗的第一批令人鼓舞的數據時，全世界人民都在盼望着能見到戰勝新冠病毒的曙光。該研究顯示，瑞德西韋將新冠肺炎患者的康復時間縮短了幾天，雖不足以被冠以“治癒”的標籤，但它很可能為不堪重負的醫療系統減輕了壓力。

隨着瑞德西韋顯示出的初步潛力，另一個問題也隨之而來：如何加快複雜的生產工藝以應對全球疫情。這可能是有史以來最大的製藥挑戰之一。一些針對新冠肺炎的治療方法是新穎的，因此藥物也相對難以生產。其他一些藥物，即使是那些已經使用了幾十年相對簡單的化合物，也面臨着複雜的情況，比如製藥商試圖擴大生產時卻面臨着供應鏈薄弱等問題。

美國賓夕法尼亞大學的生物倫理學家Ezekiel Emanuel説：“藥物生產是應對疫情的關鍵一步。要達到數億的劑量是很困難的。”

藥物光譜

全球研究人員正在緊張地測試多種新冠肺炎療法，它們複雜度各不相同，從我們熟悉的常見藥物，如抗瘧疾藥物羥氯喹，到實驗性的小分子藥物，如曾經針對埃博拉病毒的試驗性藥物瑞德西韋。科學家們也在探索抗體療法。此外，如果患者有傳染病史，可能就需要結合多種藥物來治療新冠肺炎。每種藥物對疾病的影響都是不同的，即使相對較小。

歐洲工商管理學院（INSEAD）的健康管理研究人員Stephen Chick表示，每種藥物的大規模生產都面臨着不同的挑戰。如果一種技術成功並且被採用，就要做好交付準備。否則，就會有麻煩。

瑞德西韋的生產商吉利德科學公司數月以來一直致力於擴大該藥物的產量。美國食品和藥物管理局（FDA）5月1日為其批准緊急使用授權後，該公司宣佈已經與全世界各地的製藥商取得聯繫，以尋找擴大生產規模的方法。

此時，吉利德已經在精簡生產流程，將大批量生產時間從9到12個月縮短至6到8個月，並尋找製造這種藥物所需的稀有化學品的替代來源。吉利德預計，到今年年底，它可以生產出足夠治療100萬人的瑞德西韋，如果降低劑量也能夠有效縮短康復時間的話，那麼或許可以治療200萬人。

但吉利德稱，瑞德西韋的生產依賴於一種複雜的化學合成方法，個別步驟可能需要數週才能完成，而且還可能因關鍵成分的短缺而導致生產中斷。

“廉價供應商”問題

吉利德還面臨着一個特殊的挑戰，因為疫情開始時它並沒有大量生產藥物。麻省理工學院的研究人員David Simchi-Levi表示，即使對於已經批量生產的藥物（如羥氯喹和氯喹），擴大生產規模也面臨着重大問題。

在過去的20年裏，為了減少原材料和成品庫存，許多行業的製造商已經開始採用“精益”生產模式。SimchiLevi説：“這在降低成本方面是成功的，但也會增加風險。”

而且，這些公司一直在中國和印度等國家尋找低成本的原材料供應商。當大流行危機襲來時，這些國家可能會限制藥品原料的出口，以確保本國人民能夠獲得藥品。

Simchi-Levi對汽車行業的研究表明，供應鏈中風險最大的環節是提供關鍵部件的低成本供應商，即使他們供的貨價格只有10美分。包括製藥在內的其他行業也可能出現同樣的情況。現在，醫藥行業已經開始擔心如果疫苗可用，是否有足夠的玻璃瓶來交付疫苗。近日，已有媒體報道，由於儲存疫苗所需的玻璃瓶不足，即使疫苗獲得生產批准，恐怕也無法立即在全球範圍內推廣。

Simchi-Levi説，如果這些藥品的供應出問題，就必須停掉生產線。很多公司對自己的供應鏈瞭解不夠，它們甚至不知道下游供應商都有哪些。

三個階段

對於小分子藥物，如瑞德西韋和羥氯喹，生產主要包括三個階段。第一步是產生藥物中的活性成分；第二步是藥物修飾，使其穩定並容易被身體吸收；第三步將藥物包裝成片劑或小瓶。所有這些都是在監管機構的監督下進行的，監管機構定期檢查設施，以確保藥物質量和安全標準。

監管機構批准能生產藥物的廠家並不多，這意味着如果一家工廠沒通過審查，或者需要更多工廠擴大特定藥物生產規模時，很難找到替代廠家。SimchiLevi説：“這可能是相當重要的，製造業高度依賴少數幾家工廠。”

對於更復雜的療法，如蛋白質或抗體，生產過程會更加精細。研究人員希望抗體可以通過抑制失控的免疫反應來幫助抵抗新冠肺炎。舊金山的Genentech公司生產了一種這樣的抗體tocilizumab（Actemra，IL-6受體單克隆抗體注射劑），它可以阻斷名為IL-6的免疫系統調節因子的活性。tocilizumab已經被批准用於治療關節炎，但如果發現其對新冠肺炎有效，就需要大規模生產。

像tocilizumab這樣的抗體藥物是在培養的細胞中進行的，最常用的是中國倉鼠卵巢細胞。抗體被越來越多地用於治療各種疾病，從癌症到關節炎，相關研究也在提升它的產量。瑞士化學公司Lonza的商業解決方案負責人Charles Christy説，大約10年前，每升細胞培養液只能生產少於1克的抗體，而現在相同的體積可以提取出5克以上的抗體。

2000升的培養液就足以產生用於早期臨牀試驗的抗體，而且製藥商可以使用20000升的巨大鋼桶（生物反應器）來應對更大規模的試驗和商業化。

Lonza的20000升生物反應器。圖片來源：Lonza

Christy説，由於抗體藥物目前在製藥工業中佔很大比重，所以關鍵試劑往往有多個供應商，但是各藥企都很難掌控其供應商。

在2011年日本福島發生地震後，製藥行業就經歷了一次困難。全世界只有少數幾家生產用於藥物的化學聚乙二醇（可以延長某些蛋白質療法在血液中保持穩定的時間）的工廠都在日本。

目前tocilizumab還沒表現出治療新冠肺炎的能力，但Genentech公司稱其已經提升了50%的產能，並且還計劃進一步提升。

巨大的需求

即使各大藥企都在努力提升產能，但對有效治療新冠肺炎的藥物需求也一定會超過產能。這就帶來了先治療誰的問題。瑞德西韋的分配已經受到了抱怨：吉利德公司將第一批治療新冠肺炎的藥物中的40%（足以治療7.8萬人）給了美國。美國政府將藥物分給各個州，但一些醫院抱怨無法獲得這些藥物。

該公司本週宣佈已與五家仿製藥生產商達成協議。這些生產商可以生產瑞德西韋，並在127個醫療條件受限的國家/地區分銷，且無需向吉利德支付專利使用費。該協議將一直持續到全球疫情結束，或找到新冠肺炎的另一種療法或疫苗為止。

Emanuel説，對流行病藥物短缺的擔憂以前就有，比如2009年爆發H1N1時，當時各國競相爭奪流感藥物達菲（Tamiflu）。當時非常混亂。因為疫情很快結束，所以這些問題並未得到根本解決。

Emmanuel説：“當時沒有人仔細考慮如何解決這個問題。但現在不會了，我們接下來的數年都要面對這個問題。”

參考文獻：

Dozens of coronavirus drugs are in development — what happens next?

doi: 10.1038/d41586-020-01367-9