拯救絕症貓咪的神藥，許是治療新冠的真正特效藥_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-05-19 18:59
吉利德公司（Gilead）有一種更容易合成的化合物，已證實在動物模型中對冠狀病毒有效，甚至可能比瑞德西韋更有效，為什麼不用？
Idobon、鹹姐 /文
世界上有一種令鏟屎官們聞風喪膽的病，貓傳染性腹膜炎（Feline Infectious Peritonitis，FIP），簡稱貓傳腹。它是貓感染了貓冠狀病毒（FCOV）後產生的疾病，幾乎是得了就死，死狀甚為悽慘。幾十年來，獸醫們對此束手無策，除了對病貓施行安樂死，別無他法。直到5年前，一位叫Niels Pedersen的貓咪硬核愛好者找到了對付貓傳腹的特效藥。
Pedersen在加州大學戴維斯分校工作，1960年代起就磕上了貓傳腹這種神秘的絕症。據説這位老先生脾氣暴躁，打起電話來很難溝通，唯有提到貓咪的時候柔情百轉，因為他小時候在到處都是貓的養禽場長大。在研發FIP疫苗失敗之後，他想到可以尋找抗病毒藥物來治療FIP。他聯繫了自己在吉利德公司（Gilead）的老熟人——前首席科學官，搞到了25-30種經過篩選的藥物分子。一一測試後，他發現有兩款藥物分子都能阻止FIP病毒在貓細胞中複製，一個代號為GS-441524，另一個代號為GS-5734。（GS-5734如今已是大名鼎鼎、家喻户曉的藥物。此處按下不表。）
這兩種分子極為相似，唯一的區別就在於GS-5734上多了一個基團，令藥物分子更容易進入細胞（其實在貓細胞上沒體現出這個作用）。兩者對FIP病毒效用相當，因此，Pedersen選擇了結構更簡單的GS-441524進行下一步臨牀試驗。他讓10只貓咪染上貓傳腹，再給它們注射GS-441524，結果10只貓咪都奇蹟般地痊癒了。
“我們簡直驚掉了下巴。”Pedersen回憶説。他不敢相信這個結果，繼續找了31只自然患有貓傳腹的病貓來做試驗，竟有25只康復了。Pedersen高興極了。他76歲了，研究FIP已有50年。尋尋覓覓，終於找到了FIP的終極解藥，職業生涯眼看着就要走到頂峯。
然而，這一“頂峯”遲遲未能以他期望的方式到來——
吉利德公司拒絕授權將GS-441524用於治療貓傳腹。
GS-441524無法上市，千百萬吸貓者失望至極。Pedersen拯救貓咪的希望就這樣落空了。2018年到2019年間，他忍痛將自己的發現作為學術研究成果發表了出來。
這讓獸醫們進退兩難。他們既不能給貓主人開這種藥，也不能合法地為貓主人購買這種藥。一些獸醫同意幫助貓主人注射GS-441524——畢竟貓咪太痛苦了；一些獸醫則擺擺手，不想和未經批准的非法藥物扯上關係。
最要命的是，地下藥品來源不明，質量難以保證。最初的交易都是買家網上發帖，賣家偷偷聯繫。後來有人搞了一個叫“貓傳腹戰團”（FIT Warriors）的網上組織，買家們才能相互交流諮詢，抱團取暖，以防上當。他們與賣家談判，讓賣家提供樣品，用患有貓腹水的流浪貓驗藥。今年1月，他們發現一個過去挺受歡迎的牌子在驗藥的時候害死了病貓，接着，賣家失蹤了，還欠了一些買家的錢。有傳聞説這個賣家跟老婆離婚了，而他老婆才是GS-441524生意的核心人物，沒了老婆，賣家的生意混不下去了，他老婆又另立山頭，新開品牌…… 整一個西部世界。
貓主子求藥若渴，肥美的市場就在那裏擺着，為什麼吉利德公司不肯讓GS-441524上市呢？
當初Pedersen放棄的那款藥物分子，還有一個名字。你們應該已經猜到了：大名鼎鼎、家喻户曉的瑞德西韋（remdesivir），人民的希望。
瑞德西韋是人用抗病毒藥的明日之星，甫一出生就被寄予厚望。就在Pedersen拿着兩款藥物分子在貓細胞上捯飭的時候，吉利德公司正期待着瑞德西韋能打敗埃博拉病毒，通過FDA的人用藥審批。後來的事情大家知道了，瑞德西韋抗埃博拉無疾而終，直到2020年全球新冠疫情大暴發，才重新被擦去灰塵，奉為寶物——人類苦新冠久矣，必須得有盞希望的明燈指引這場艱苦的鬥爭。
儘管瑞德西韋的臨牀試驗並不理想（見《瑞德西韋研究結論矛盾：曹彬稱方案不同無法相比》），遠未達到臨牀前模型中表現出的強大抗病毒活性，美國FDA仍然批准了瑞德西韋的緊急使用授權，日本厚生勞動省亦批准它用於治療COVID-19，歐盟藥品管理局則正在加緊審批，未來幾天可能就會批准銷售。
可是，瑞德西韋（GS-5734）和貓傳腹神藥GS-441524畢竟是太像了，如果GS-441524在貓咪身上有任何不良反應，就不得不考慮瑞德西韋可能在人身上引發同樣的問題。Pedersen認為，吉利德公司之所以不肯授權GS-441524用於治療貓傳腹，就是擔心貓的臨牀研究可能會阻礙瑞德西韋的審批程序。畢竟，如果貓的試驗結果有問題，公司就不得不追加大量的人力物力去檢測人用藥會不會有類似的問題。吉列德的做法倒也算是行業標準——已經退休的製藥行業研究員Richard Sachleben就透露説：“藥物研發中的規則之一是，如果結果可能有問題，那就永遠不要進行不必要的測試。”
“這太打擊人了。” Pedersen説。
這是一種抗病毒核苷類似物，能干擾病毒在人類宿主體內複製。不過，真正阻止病毒複製的活性化合物是“GS-441524三磷酸酯”，而瑞德西韋只是一種前體藥，它得在人體內代謝，經過5個生物活化步驟，才能變成GS-441524三磷酸酯，達到遏制病毒複製的目的。在瑞德西韋的分子結構上有一個巧妙的磷酸基修飾，能讓它更容易進入細胞。而它的整個合成過程需要7個複雜步驟。這給量產帶來了極大的挑戰。
吉列德總裁Daniel O’Day盛讚自己的化學家：“因為這是一個複雜的化學過程，需要很多很多步驟。”
然而，在這分秒必爭的戰疫之時，真的有必要弄這麼複雜嗎？
德克薩斯大學MD安德森癌症中心的化學家們發出了呼聲：貴司有一種更容易合成的化合物，已證實在動物模型中對冠狀病毒有效，甚至可能比瑞德西韋更有效，為什麼不用？
沒錯，他們説的就是GS-441524。
GS-441524也可以在人體內轉化為GS-441524三磷酸酯，而且只需3步即可完成。更重要的是，GS-441524的合成只需3個步驟，比合成瑞德西韋簡單多了。
MD安德森癌症中心的Victoria C. Yan和 Florian L. Muller撰文發表在STAT上，提出了吉列德公司應當專注研究GS-441524的幾個原因：
1、瑞德西韋並沒有做到與預想中的“快速激活”。
研究人員最初認為，在感染SARS和MERS的人類細胞中，瑞德西韋的激活速度將快於GS-441524。然而人類原代氣管上皮細胞的實驗數據顯示，兩種化合物的效價並沒有統計學差異[1]，這和之前貓細胞上的數據結論一致[2]。
2、進了血液，瑞德西韋會迅速轉化為GS-441524。
最近的一項研究[3]用的是感染了新冠病毒的恆河猴，結果發現靜脈注射瑞德西韋后，血清樣本中檢測出的GS-441524比瑞德西韋濃度高1000倍。而且實驗的最後，恆河猴的肺部只檢測到GS-441524，沒檢測到瑞德西韋。更妙的是，這時候猴子已經沒有呼吸道疾病的症狀了，病毒載量明顯減少，且肺組織損傷明顯減輕，證明了GS-441524的療效。
3、GS-441524毒性更低，更安全。
在使用GS-441524治療貓冠狀病毒的研究中，高劑量給藥表現出極佳的安全性，在長達12到30周的治療過程中，沒有觀察到任何全身毒性跡象[4]。在靈長類動物中，GS-441524在血液中的高濃度（是瑞德西韋的1000倍）也沒有出現明顯的副作用。
4、GS-441524是晚期、重症COVID-19患者的希望。
在之前的臨牀試驗中，瑞德西韋對晚期或重症COVID-19患者的治療效果並不明顯，這可能是因為患者肺中活性GS-441524三磷酸酯的水平達不到理想的水準，無法抑制住病毒的複製。
晚期或重症COVID-19患者的肺部病毒載量通常很高，需要高濃度的GS-441524三磷酸酯去抗衡比瘋狂複製的病毒。在之前的臨牀試驗中，瑞德西韋對晚期或重症COVID-19患者的治療效果並不明顯，可能就是因為患者肺中活性GS-441524三磷酸酯的水平達不到理想的水準。
與瑞德西韋相比，GS-441524有着獨到的好處。由於GS-441524毒性較低，幾乎可以肯定其使用劑量可以增大很多，這樣就能在病人的肺部轉換出更多的活性GS-441524三磷酸酯。
各項臨牀前和臨牀試驗數據也強烈表明，早期直接給予GS-441524，比使用瑞德西韋更簡單、潛在藥效更好，尤其是可以安全地大劑量用藥。
5、GS-441524更容易合成，且溶於水，生產速度快。
6、GS-441524分子量比瑞德西韋小，容易製成霧化製劑，用於吸入治療、預防治療。而且霧化製劑的毒性更小。
……
看到這裏，我們不難得出結論，要做新冠特效藥，GS-441524很可能比瑞德西韋合適得多。綜合以上原因，再看看實驗數據，最終到達患者肺部的分子實際上是GS-441524，也許吉利德公司應該重新考慮一下比瑞德西韋合成方便得多的GS-441524。
現在，我們只能希望吉利德公司不是為了保護自己的知識產權，畢竟GS-441524的首個專利發佈於2009年，而瑞德西韋的首個專利發佈於2017年。
參考文獻
[1] Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2):e00221-18.
[2] B G Murphy, M Perron, E Murakami et al. The Nucleoside Analog GS-441524 Strongly Inhibits Feline Infectious Peritonitis (FIP) Virus in Tissue Culture and Experimental Cat Infection Studies. Vet Microbiol. 2018 Jun;219:226-233.
[3] Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.
[4] Niels C Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch et al. Efficacy and Safety of the Nucleoside Analog GS-441524 for Treatment of Cats With Naturally Occurring Feline Infectious Peritonitis. J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281.