如何讓免疫細胞再次偉大_風聞

當我們對人體免疫系統各種機制和細胞信號通路瞭解得越多，我們就越是發現，關於疾病、癌症，乃至壽命，人體自身就可能包含着這些問題的最終答案。

如果能夠有效激發起這套系統本身的潛能，那麼人類真的有可能達到神話中黃金時代人類的體魄。

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－文字稿－

文｜葉森 香港大學

我們曾經講過，癌細胞是如何狡猾地欺騙了你的身體，逃過免疫細胞的搜捕。其實，人體免疫系統本身就有一套非常高效的敵我識別系統、情報提取與傳遞系統、快速響應部隊和後續援軍，正常人體內絕大多數基因突變的受損細胞都被免疫系統清除了。

那麼，我們能不能加強免疫細胞的能力，來消滅腫瘤細胞呢？答案是肯定的，這就是腫瘤療法中最前沿，也是最具挑戰性的免疫療法。

比如人們發現，巡邏的免疫細胞T細胞之所以不攻擊腫瘤細胞，是由於腫瘤細胞利用自己的細胞程序死亡-配體1——PD-L1，關掉了T細胞身上的細胞程序死亡蛋白-1——PD-1，從而抑制了免疫信號傳導。

這就是一個免疫檢查點，原本是為了避免免疫系統無差別攻擊自身細胞而設置的停車檢查程序，但卻被這些叛徒腫瘤細胞利用。明白了這些，人類才有可能開發阻斷PD-1/PD-L1識別的抑制劑，讓T細胞重新認清腫瘤細胞的真面目，從而激活一系列的免疫響應事件，利用人體自身免疫系統殺死腫瘤細胞。

2014年，首個人源化抗PD-1的納武利尤單抗（Nivolumab，商品名Opdivo）被批准上市。它能夠結合並阻斷位於免疫細胞上的PD-1，讓腫瘤細胞上的PD-L1蛋白無處下手，免疫逃逸機制也就失效了。

同年，帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）也被批准上市。這些藥物相當於廢除了PD-1這個免疫檢查點，可用於治療多種癌症，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤等。這也就是著名的O藥和K藥。

緊接着，卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗，這些由我國自主研發的PD-1抑制劑也陸續通過藥品監管部門的審批。此外，人們也開發了諸多PD-L1的抑制劑，用於中和腫瘤細胞表面的「鑰匙」。近十年來，各種針對PD-1/PD-L1抑制劑是腫瘤藥物研發的熱點，核心目的都是為了喚醒沉睡在T細胞體內的「原力」。

另外一個重要的免疫檢查點叫做CTLA-4。

當免疫系統的情報員，也就是抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）送來了緊急敵情電報，也就是B7分子，與T細胞表面的激活因子CD28結合，產生共刺激信號（co-stimulation），激發 T 細胞分化、增殖，以及分泌白血球介素2 ——IL-2等細胞因子，放大免疫系統的反應；

而細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4——CTLA-4會與T細胞激活因子CD28競爭性搶奪B7分子，且其親和力要高出十幾倍。這樣就抑制了T細胞的增殖與活化，並進一步傳遞抑制信號，減少白血球介素2（IL-2）與干擾素-γ（IFN-γ）分泌。

在正常人的體內，它的作用就如同剎車，CTLA-4通過下調免疫響應，可以避免系統飆車過快導致車毀人亡。但是對於腫瘤患者，我們當然希望免疫系統可以稍微賣力一些，甚至激進一點點，才能清除變異的腫瘤細胞。

2011年，FDA批准了伊匹單抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy）。這種藥物可以阻斷CTLA-4，相當於部分地鎖死了人體免疫系統的剎車制動，讓它們全功率運作，進而消滅腫瘤細胞。目前CTLA-4伊匹單抗已經批准用於治療黑色素瘤，與PD-1/PD-L1抗體聯用的臨牀試驗也正在進行中。

這被稱為「免疫檢查點療法」，通過抑制免疫檢查點，讓免疫系統更加強大，為人類開啓了一條全新的抗癌之路——免疫治療，在這一領域的主要貢獻者詹姆斯·艾利森（James P Allison）、本庶佑（Tasuku Honjo），也因此獲得了2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。

然而，伊匹單抗有機會在體內擴散，大範圍激活T細胞，造成自體免疫問題。接受CTLA-4抑制劑治療的病人，可能會出現廣泛的炎症反應，導致皮疹、腹絞痛和腹瀉。科學家希望能夠通過在腫瘤區域局部低劑量注射CTLA-4抑制劑，以降低治療的副作用。

甚至可以將PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑連用，前者幫助免疫系統識破腫瘤細胞的偽裝，後者加強T細胞的增殖，雙管齊下，可能是比兩種抑制劑各自單獨使用，更加有效的治療方案。一般來説，免疫檢查點療法的副作用也遠小於標準化療。

免疫療法還有一個聽起來更加科幻的方向：先從人體內提取免疫細胞，然後對其進行基因工程改造，加上能夠識別腫瘤細胞的嵌合抗原受體（CAR，chimeric antigen receptor），並在體外完成大量增之後，輸回患者體內。這被稱為「免疫細胞療法」。

與一些騙人錢財乃至性命的虛假免疫細胞療法不同，免疫細胞療法成功的關鍵在於基因工程改造，人工加上能夠精確制導的嵌合抗原受體，使其專殺腫瘤細胞，單純體外增殖免疫細胞是沒有用的。

目前，CAR-T細胞療法已經通過FDA審批，用於治療難治性非霍奇金淋巴瘤和兒童復發急性成淋巴細胞性白血病。應用於其他更多種類腫瘤的治療仍處於研究階段，但已經表現出巨大的潛力。這些CAR-T細胞甚至在攻擊腫瘤細胞之後，仍然能夠留在患者體內，形成記憶。一旦腫瘤細胞再次出現，免疫細胞就能及早識別、進行追殺，因而也避免了癌症的復發。

除此以外，針對自然殺傷細胞（natural killer cell）的CAR-NK、巨噬細胞（macrophage）的CAR-M等等治療方法，都是當下研究的熱點。我們希望能夠馴化多種具有不同殺傷能力的免疫細胞，用於攻克各種不同的癌症。

細胞療法已經被證明是一種副作用較小的療法。然而輸入大量的免疫細胞，還是可能會造成細胞因子風暴，帶來發燒、頭疼、呼吸困難，甚至意識混淆等情況。

正因為如此，免疫療法究竟能夠用於哪些腫瘤的治療，並不能依靠人們的希望與暢想，而是必須有堅實的數據。只有藥廠向監管部門提交足夠的安全性、有效性證據，也就是通過嚴格的臨牀試驗驗證，獲得審批之後，才能被廣泛用於治病救人。

面對生命系統的複雜，尤其是腫瘤的狡猾與多變，我們永遠不能輕敵，更加不可冒進。