瞭解先天遺傳病變：DiGeorge綜合徵_風聞
梦想去飞翔-临床医学硕士-做一个靠谱医生。2020-05-20 20:33
1965年，Angelo DiGeorge醫生報道了一組先天缺少胸腺、甲狀腺的疾病。就此，命名了DiGeorge綜合徵，簡稱DGS。
DGS相關體徵和症狀是由胚胎咽系統發育順序異常導致。這種發育順序有助於胸腺、甲狀腺、甲狀旁腺、上頜骨、下顎骨、主動脈弓、心臟流出道及外耳/中耳的形成。
20世紀80年代，研究發現大多數DGS患者及齶心面綜合徵(velocardiofacial syndrome, VCFS)等其他類似綜合徵的患者均存在染色體22q11.2雜合性缺失。
因此可把DGS分為兩大類:
伴染色體22q11.2缺失的DGS；佔DGS的大部分。
不伴染色體22q11.2缺失的DGS；佔DGS的小部分。
伴染色體22q11.2缺失的DGS病人的具體表現跟TBX1等基因的功能有關。
除染色體22q11.2外，2%-5%的患者具有染色體10p13-14雜合性缺失（俗稱DGS2位點），他們更常見感音神經性聾。
部分病人沒有任何染色體異常，而是由單純的TBX1等基因的突變所致。
胸腺異常是要點
一，DiGeorge綜合徵常見嗎？
美國一項研究證實，每5950例活產中就有1例均存在染色體22q11.2缺失。其他兩個研究發現：①1/4000例活產；②1/1000的胎兒。
但這些數據並不能完全代表 DGS 的發生率，因為有些染色體 22q11.2 缺失的胎兒未能出生、而是自然流產了。
有在低危妊娠人羣中進行的研究提示：1/400 例胎兒有染色體 22q11.2 缺失。
二，DiGeorge綜合徵的臨牀特徵
DGS的典型三聯徵表現為:
心臟圓錐動脈幹畸形、
胸腺發育不全
低鈣血癥(甲狀旁腺異常）
但是，不同 DGS 病人的症狀表現差異較大。哪怕是同一個家族的病人之間也有明顯差異。
1，心臟異常
主動脈弓離斷；可有差異性紫紺，即身體上半部為粉紅色，而下半部為藍色。
永存動脈幹；可有新生兒紫紺。
法洛四聯症；可有新生兒紫紺。
房間隔缺損(atrial septal defect, ASD)
室間隔缺損(ventricular septal defect, VSD)
血管環；壓迫嚴重者可有危重氣道梗阻、喘鳴、餵養問題。
先天性冠脈異常
2，低鈣血癥
低鈣血癥是因為甲狀旁腺發育不良所致。這是可能危及生命的問題。60%的DGS新生兒有發生低鈣血癥，可能表現為：
顫動(jitteriness)、
手足搐搦
癲癇發作，
血清鈣降低、
血清磷升高
甲狀旁腺激素水平極低
但新生兒期之後低鈣血癥就不常見了，可能是因為已有甲狀旁腺組織出現代償性增生所致。但過度應激（如嚴重感染、大手術、燒傷、巨大精神刺激等）還是可以促發低鈣血癥。
部分未能早期診斷出來的 DGS 病人，會在成人後因低鈣血癥去就診，從而被確診。
先天性心臟病是DGS的重要表現之一
3，胸腺不良/免疫缺陷
部分人有胸腺完全缺如，部分人是胸腺體積縮小。但關鍵是帶來相關的免疫缺陷，而免疫缺陷的嚴重程度與胸腺發育不全的程度有關。
①完全性DGS
這是一種嚴重聯合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency, SCID)。T細胞計數比同齡人羣的正常計數低3個標準差以上，通常小於50個初始CD3+ T細胞/mm3。嬰兒可在發生反覆重度感染、慢性腹瀉和生長遲滯後獲得診斷。這是可致命的。
在伴染色體22q11.2缺失的DGS裏只有不到1%為完全性。而且，有研究發現完全性DGS病人里約48%未能發現任何染色體異常。目前傾向於沒有染色體異常的完全性DGS病人，可能跟TBX1基因異常相關。
②不典型完全性DGS
雖然存在胸腺缺失、淋巴結腫大和濕疹樣皮炎。但外周血中可檢出寡克隆T細胞羣，因而其T細胞計數可高於典型的完全性DGS患者。不典型完全性DGS患者可表現為紅皮病、T細胞寡克隆擴增、淋巴結腫大和血清IgE水平升高，這類表現者可能最適合命名為Omenn綜合徵。
③部分性DGS
75%伴染色體22q11.2缺失的DGS是胸腺功能不全，而不是胸腺功能完全缺失。他們只有一定程度的免疫功能低下，而不是嚴重的SCID。所以，大多數部分性DGS患者不會發生機會性感染，也很少有危及生命的感染。
部分性DGS的免疫缺陷特徵是：IgA缺乏、抗體功能缺陷(即，多糖抗體缺乏)。
但許多部分性DGS患者有反覆竇肺感染的病史，即容易有支氣管炎、肺炎、鼻竇炎、中耳炎。
4，自身免疫病/特應性病變
他們容易罹患：
自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)、
自身免疫性血細胞減少、
關節炎、
炎症性腸病、
自身免疫性甲狀腺疾病
濕疹
哮喘
很奇怪的是，變態反應性鼻炎的發病率並未增加。其原因不是很清楚。
5，顱面畸形/齶及相關問題
顱面畸形並非獨有的，其他染色體22q11.2缺失相關病變也有：
低位後旋耳、
眶距增寬
球形鼻尖
顯性齶裂和黏膜下齶裂
齶咽閉合不全(結構、肌張力障礙兩者）導致鼻音重，鼻反流
不過隨着年齡增大，DGS病人的面部特徵可能會變得不明顯。
DGS病人幼年，注意長大後的變化，來自Uptodate
DGS病人長大後，對比上圖的更年幼時期，來自Uptodate
6，發育與行為問題
絕大多數有發育遲緩，尤其是語言方面。
可有中度智力障礙，但也可正常
情感功能障礙
行為抑制障礙
注意力障礙
精神病（精神分裂症、重度抑鬱症等）
精神異常是DGS的重要表現之一
三，DiGeorge綜合徵的遺傳特徵
胚胎咽系統發育順序異常，與患病胎兒的染色體異常或基因突變有關：
大多數 DGS 患者均存在染色體 22q11.2 雜合性缺失（DGS 1 位點）；
2%～5% 的 DGS 患者具有染色體 10p13-14 雜合性缺失（DGS 2 位點）；
還有小部分 DGS 患者沒有任何染色體缺失，只有單純的 TBX1 等基因突變。
大多數 DGS 是由染色體 22q11.2 缺失導致的，遵循常染色體顯性遺傳規律。如果父親或母親有染色體 22q11.2 缺失，孩子被遺傳的風險為 50%。
不過在實際的病例中，九成的染色體 22q11.2 缺失並不是遺傳自父母，而是在胎兒期新發生的。
目前尚無可行的針對胎兒的產前基因檢查。胎兒心臟超聲檢查等常規手段可以一定程度協助篩出心髒異常，從而間接發現。但不能完全檢出。
胎兒超聲檢查可以協助早期篩查
四，DiGeorge綜合徵的診斷
通常有3個維度的診斷。
1，確診標準
CD3+T細胞數量減量到＜500/mm3（必須條件）
圓錐管性心臟缺損（動脈幹、法洛四聯症、主動脈弓中斷或右鎖骨下段異常）。
持續時間超過3周且需治療的低鈣血癥。
染色體22q11.2缺失。
除必須條件外，另外的3項至少滿足兩項。
2，擬診標準
CD3+T細胞數量減量到＜1500/mm3
染色體22q11.2缺失。
兩項同時具備。
3，疑似診斷標準
CD3+T細胞數量減量到＜1500/mm3（必須項）
心臟畸形
持續時間超過3周且需治療的低鈣血癥。
顱面畸形/齶及相關問題
除必須項外，其他項至少有一項。
DGS的診斷需要專家介入
五，DiGeorge綜合徵的治療
DGS病人的治療需要多學科合作。通常涉及如下學科：
耳鼻喉科，
整形外科，口腔頜面外科，
免疫學，
心臟病、心臟外科
神經病學，精神心理學
言語病理學，
遺傳學
內分泌學
很多時候，我們還需要社會工作者、營養膳食專家等等的參與。
而在不同時期，醫生面臨的挑戰也各具不同。因此分為不同時期來研討治療策略。
1，嬰兒急性期治療
出生後需凡是疑診DGS病人，應重點處理如下問題：
低鈣血癥
先天性心臟異常
識別和治療嚴重免疫缺陷
對於有主動脈弓離斷、法洛四聯症等嚴重先天心臟畸形者可能需要急診手術矯正。具體需要心臟病、心臟外科專家介入。
對於餵養和吞嚥問題，比如攝入不足、體重增加緩慢、反流、誤吸，需要仔細評估上顎和胃腸道缺陷。從而需要相關專家介入。
上述問題往往同時存在，這時多學科協助極為重要。
同時還必須識別出完全性DGS病人。
因為一旦為完全性DGS病人，則需要保護性隔離。比如，接受心臟手術的新生兒必須採用去除白細胞、鉅細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)陰性且經過輻照的血液製品。而不是一般的血液製品。
除了保護性隔離，還需靜脈輸注免疫球蛋白，同時予以預防性抗感染治療。然後進行胸腺、或者造血幹細胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)。未進行移植治療的患兒極少能活過1歲。
2，完全性DGS病人的器官移植治療
完全性的DiGeorge 綜合徵病人存在T細胞免疫功能缺陷，所以最佳的治療是行胸腺移植手術治療來糾正免疫功能缺陷。如不能胸腺移植，造血幹細胞+記憶T細胞一起移植治療（即不去除供者組織裏的T細胞）。
對於非完全性的DiGeorge 綜合徵病人，他們雖然存在體液免疫，細胞免疫缺陷。但通常不需要行造血幹細胞移植，或者胸腺移植。
3，後續的長期治療
糾正了低鈣血癥、矯正了心臟畸形等治療後，我們重點監測如下情況，並針對性治療
進行聽力評估，尤其是染色體 10p13-14 雜合性缺失者；
進行語言能力評估；
監測甲狀腺激素、生長激素；
評估有無學習、發育和行為障礙；
注意識別精神分裂症、分裂情感性障礙、重度抑鬱；
檢查有無齶部缺陷；
每 6～12 個月檢查一次免疫功能，包括對 T 細胞功能、體液免疫功能的檢測。
免疫功能跟患者的感染風險直接相關。雖然曾經認為T細胞異常的患者禁止接種活疫苗。但這個觀點遭到了越來越多的質疑。畢竟，T細胞功能異常也有程度差異。基於此，應該諮詢免疫學專家來決定疫苗的接種。
必須提醒的是：由於DGS病人還存在體液免疫缺陷，所以他們的保護性抗體水平可能不如普通人那麼持久。因此，他們通常需要更頻繁的接種疫苗，從而減少感染風險。
補充閲讀：
1，《獨特的遺傳性高IgM綜合徵》
5，《備孕（2）：如何做導致先天智力問題的唐氏綜合徵的篩查？》
參考資料：
1，Primary Immunodeficiency Diseases ：Definition, Diagnosis, and Management（第2版）
2，Uptodate臨牀顧問