“川崎病”、IL-6：顏寧、張文宏等對話清華免疫學家祁海_風聞

“我一直以為我們感冒主要是流感或者其他原因的普通感冒，經過這次新冠才知道，在我們所謂的普通感冒裏，有相當一部分是不同的冠狀病毒引起的。”5月25日，知名生物學家、美國普林斯頓大學教授顏寧在主持科學公益組織未來論壇發起的第十一期“《理解未來》科學講座：病毒與人類健康-專題科普”時表示，新冠讓科研工作者意識過去的知識是多麼的侷限。很多學生物的校友一起討論，都後悔當初沒有學免疫。

為此，她邀請清華大學終身教授祁海從基礎免疫角度介紹了新冠病毒及其引起的疾病。同時，中日友好醫院副院長曹彬、復旦大學病原微生物研究所所長姜世勃、北京生命科學研究所資深研究員李文輝、吉林大學第一醫院轉化醫學研究院副院長牛俊奇、復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏等專家共同討論。

近期多個國家報道很多兒童出現了類似“川崎病”症狀的全身炎症反應綜合徵，並且在這些患兒中，很多被檢測出新冠病毒陽性。祁海認為，川崎病的診斷並沒有真正的生物標誌基礎。病毒感染引發川崎病症狀並不奇怪。不過，目前樣本太小，不具備統計學意義。

不過，成人與兒童面對新冠表現出的差異性值得關注。祁海説道，這種差異有兩種解釋，一種是兒童較少受既往感染經歷的影響，能產生比較好的免疫反應。另一種則是兒童的B細胞免疫反應較差。曹彬則認為，兒童和成人臨牀表象確實不太一樣，但是免疫病理損傷基礎只是程度的差別，而不是本質上的差別。

談起川崎免疫基礎，大家普遍關注單核細胞激活綜合徵。雖然成年人不提川崎病這個概念，但武漢的20多例成人重症COVID-19屍檢表明肺的炎症細胞浸潤主要是單核細胞和巨噬細胞，而不是淋巴細胞。因此，除了CD4、抗體反應外，曹彬認為可能需要花一些時間和精力放在單核細胞和巨噬細胞引起的免疫損傷上。

多項臨牀和免疫學研究發現，新冠重症患者炎性細胞因子IL-6明顯增高。IL-6單抗在新冠重症患者治療中的前景如何？張文宏介紹道，由於輕症用不上，重症樣本少，現在還沒有確切的證據證明IL-6單抗有效。以下為對話實錄：

顏寧：我一直以為我們感冒主要是流感或者其他原因的普通感冒，經過這次新冠才知道，在我們所謂的普通感冒裏，有相當一部分是不同的冠狀病毒引起的。現在基於抗體的血清檢測，所謂的抗體陽性，它識別的是新冠還是普通的冠狀病毒？祁海：這是非常重要的一個問題。怎麼定義血清學特異性，我認為這是一個挺難的問題，因為它不是絕對的，會有模糊的地方。特別考慮多抗而不是單抗的時候，它有可能是過去某一種病毒感染導致的。前天我剛剛看到的報道，是一項未正式發表的新研究，表明在新冠病人體內有交叉反應，過去可以引起感冒的冠狀病毒導致了一些抗體。所以沒有得過新冠的人，他的身體裏可能會有抗體，可以和新冠的抗原有一定程度的結合，被檢測到，但事實上它不是新冠引起的。這種情況是可能發生的。

李文輝：最近歐美大概有200多例川崎病，在成人中沒有，在中國幾乎也沒有這個報道，您怎麼看？祁海：現在病人太少了，可能統計學意義不是那麼強。我理解，川崎病診斷並沒有真正的生物標誌基礎，它是血管炎，它的診斷是靠血管炎來診斷，並不是必須出現某一種病毒或者某一種標誌物。你看ACE2的表達，所有的內皮細胞都可以表達ACE2，病毒可以感染，你損傷了內皮就可能導致血管炎，所以出現像川崎病的症狀並不奇怪。顏寧：問題是成人中沒有出現，是不是小孩和成人免疫反應的差別造成的？

祁海：我個人覺得小孩的差別是特別有意思的一點，為什麼這麼多小孩都是無症狀，其中一部分是攜帶病毒者。小孩回幼兒園了，將來把父母或者爺爺奶奶傳染了，這是一種現實可能。從免疫學上有不同的潛在解釋，一種是小孩恰恰因為沒有經歷過太多的感染，他可以產生特別好的某種免疫反應。免疫學上有一種原罪理論，就是説當你經歷的太多，你總是記得最初那次感染，第一次總是記得很久，使得你被困在那裏，你的免疫反應不能對新冠、新新冠產生更好的免疫反應，但小孩恰恰可以，這是一種解釋。

第二種，我擔心這種可能，因為B細胞反應在人和鼠上都有嬰幼兒比較差的情況，所以有可能是小孩不產生某些病理性的抗體，而大人或者老年可以產生。會不會有某種病理過程造成年人、老年更可能產生對自身製造麻煩的那些抗體甚至ADE，而小孩不產生，所以小孩兒才沒有。到底是哪種情況非常值得研究。在B細胞免疫反應方面，人們知道小孩和成年人的差別，但這個差別是否以及如何造成新冠病毒感染在小孩和大人之間的差別，這個是不清楚的。曹彬：關於兒童的川崎病，最近我讀了幾篇文章。事實上您今天整個演講中沒有提到單核細胞和巨噬細胞，而現在談川崎免疫基礎的時候大家談的最多是單核細胞激活綜合徵（MAS），有的文獻把MAS和細胞因子風暴劃了相似號，有的文獻把兒童的MAS和繼發嗜血綜合症又聯繫在一起。剛才您提到川崎病的發病機制主要是血管炎，文獻中似乎並不特別強調。雖然成年人不提川崎病這個概念，但武漢的20多例成人重症COVID-19屍檢表明肺的炎症細胞浸潤主要是單核細胞和巨噬細胞，而不是淋巴細胞。

我認為，兒童和成年人僅僅是年齡差別，其實病理生理基礎沒有這麼大的差別。但是，兒童和成人臨牀表象確實不太一樣，兒童表現為皮疹、心臟損傷還有中樞損傷，成年人因為中樞和心臟發育更成熟一些，所以臨牀上沒有表現出心臟和腦炎的表現，但是免疫的病理損傷基礎，我認為只是程度的差別，而不是本質上的差別。雖然MAS概念是兒科醫生提出的，不是成年科醫生提出來的，但是成年人COVID-19病理生理機制可以學習兒童經驗。新冠的免疫病理損傷研究方面，除了CD4、抗體反應外，我認為可能需要花一些時間和精力放在單核細胞和巨噬細胞引起的免疫損傷上。

姜世渤：新冠病毒感染引起的有害免疫反應，主要是Th-2還是Th-17的偏好性免疫反應，如何應對？最近一篇發表在《Cell》上的文章認為干擾素可以誘導ACE2受體的表達，從而加重冠狀病毒的感染。但臨牀上常用干擾素來抑制冠狀病毒感染，你對此有何看法？祁海：有研究人員做了一些描述人的免疫反應的特性，現在對Th-2還是Th-17還是稍微有點早，但現在早和晚經常是以天為計，在我準備PPT的過程中就有新的文獻出來，我也不能都讀，我還不知道，要是讓我猜的話我覺得是Th-17。

干擾素這個問題，在我看來這挺容易理解的。我們在正常生理過程情況下只是炎症在最低的水平，並不是組織裏任意一個時刻都沒有一個淋巴細胞、沒有一個單核細胞、沒有一箇中性粒細胞出現，完全可以想象生理情況下，ACE2表達的維持都是靠非常低水平的某一種細胞因子的產生，也許是γ干擾素等等。如果我們把實驗動物擱到一個無菌的環境會發現它是免疫缺陷，你會發現它的免疫系統細胞數也非常少，器官也很小，實際上它的發育完全依賴於和外界的交互。所以取決於ACE2本身的信號轉導通路是什麼，我完全可以想象它本身是受某種和炎症有關係的過程調控，但這個炎症過程，如果放大了就是抗病毒的。這是我的猜想。

顏寧：我們再問最後一個問題，南方醫院的李詠茵老師提問，請問IL-6單抗如果用於新冠治療的話，在什麼階段使用會比較適合？您對IL-6單抗用於治療新冠前景有何看法？多項研究表明，IL-6與疾病嚴重程度相關，您認為IL-6是疾病加重的因素還是結果的？

祁海：它肯定可以成為一種致病因素。因為所有的炎性因子之間都有互相促進的作用，所以產生更多IL-6，然後產生更多細胞因子，產生趨化因子，趨化因子招募來更多的細胞，更多細胞又產生更多。你試圖打斷這個過程，雖然它可能會短時間裏抑制產生抗體的能力（因為IL6對於產生抗體時間很重要），但如果病人都要死了，那兩個星期之後的事情還管它幹嘛呢，肯定要抑制。但要永遠抑制掉它也不行，所以需要辯證地看。

實驗中我們用敲除動物來講必要性，但是種系中的必要性和臨牀中不停演變的正在進行的免疫反應和病生理的過程的必要性不是一樣的，就像剛才説的到底是正的還是負的，這不能簡單説，不是非黑即白的，它互相掣肘的因素太多了。像張醫生就要在治療病人中去判斷，現在到底要去抑制免疫反應還是促進免疫反應。

張文宏：關於IL-6我稍微説兩句，在這次疫情起來的時候很多人認為，IL-6阻斷掉估計就能搞定這個事兒。所以早期的時候很多人認為用激素不行，用IL-6阻斷劑就行。但是現在輕症病人在國內基本我們用不到IL-6（阻斷劑），整體上80%的人不用藥問題也不是很大，20%的人需要氧療，屬於重症。國內武漢外地區的病死率為1%左右。所以1%以外的這些人，現在還沒有確切的證據證明IL-6（阻斷劑）有效。

關於RCT的研究，國內國外都在做，意見有不一致，不一致的情況下，我們現在能夠用IL-6（阻斷劑）的依據還不是太充分。症狀很輕的病人療效難以判斷，太重的病人受各種因素影響很大，樣本量少就做不出結果來。除非療效極為顯著，否則在很長一段時間內關於療效和用藥推薦上仍然會是個問題。國內現在也有多中心臨牀研究，後來做不下去了，因為疫情控制的太好了，現在沒有病人，所以我們也沒法做。估計只能美國同行出結果，他們初期結果出來不是特別理想。現在臨牀上還沒有把它作為一個關鍵的用藥。澎湃