陳根：基因測序研究推陳出新，基因生理功能終將揭開_風聞

文/陳根

基因測序技術顛覆了傳統生物學技術，基因測序技術的出現讓我們可以讀出一個人所有的遺傳信息**——****人類基因組。不過，相比測出基因序列，更大的挑戰是瞭解這些基因的生理功能。**對於人類基因組中大多數基因的功能，我們依然知之甚少。

5月28日**，頂尖學術期刊《自然》以“基因組聚集數據庫（gnomAD）”為出場封面****，**與此同時，《自然》雜誌上刊登了4篇相關論文，研究的深入讓人類也往未知的基因領域邁出具有意義的一小步。

第一篇文章中，**團隊研究人類基因組中大多數基因的未知功能。**基因組聚集數據庫（gnomAD）項目，通過各種大型人羣測序項目彙集數據，來鑑定各種功能喪失型變異體。 

所謂功能喪失型（loss-of-function，LoF）變異體，即這些基因變異體，常常會讓其編碼產生的蛋白質失活。據悉，研究團隊從中總共篩選出了443769個預測的功能喪失型（predicted LoF， pLoF）變異體，預測這些變異體會影響其編碼蛋白的正常運作。分類變異體發現，從對生理機能幾乎沒影響到導致嚴重的健康問題**。**

第二篇文章裏，研究人員們側重於對一類特別的罕見基因變異體進行臨牀解讀。

有些不能容忍有功能喪失型變異體的基因，卻能夠攜帶這些變異。研究表示，**有些基因在轉錄表達時，由於RNA剪接方式的差異，同一個基因會形成不同的轉錄本亞型（isoform），而某些外顯子的表達水平會非常有限。**但另一些轉錄本亞型會導致特定疾病的出現。

為此，研究人員開發了一種新的指標來量化基因變異體的轉錄表達，由此建立的數據集，可以有助於罕見病的遺傳診斷、分析多系統疾病中的罕見變異體負擔。

同系列的第三篇論文探討了如何利用人類功能喪失型變異體數據庫識別候選藥物靶點。

研究關鍵發現：首先，那些不能容忍有功能喪失型變異體的基因（也就是必需基因），依然可以作為可行的成功靶點，去設計抑制劑的開發。其次，大部分基因中功能喪失型變異體十分罕見，要收集更多的樣本數據。第三，我們雖然可以對變異體進行自動的標註，但仍需人工檢查，減小誤差。 

第四篇論文中，**研究人員們分析了gnomAD數據庫中的近1.5萬個全基因組測序數據，創建了一個結構變異資源庫。**這個包含43.3萬種SV的豐富資源庫，在人羣遺傳學，疾病關聯研究和診斷篩查中具有廣泛的用途。 

《自然》同期的一篇文章中，gnomeAD已經將大規模的基因組測序和分析工作產生的數據和工具公開，這將改變我們解讀個體基因組的方式，為我們理解人類的生物學特徵和疾病，評估罕見和常見遺傳病，提供重要信息。 

基因測序是一種新型基因檢測技術，作為解鎖人類生命奧秘的重要方式之一，極大地推動了生命科學和生物醫學等領域的發展。

目前，我國基因測序技術的科學研究和技術研發已處於較為領先的水平，隨着檢測技術逐漸完善，設備成本不斷降低，已經在基礎研究，技術研發和臨牀實踐中得到了廣泛的應用。

不過，就當下而言，真正可以用於臨牀診斷和指導治療的基因檢測並不多。要想真正用基因來診病，還需要時間。當然我們也相信，在未來，便捷的基因測序會走進千家萬户，而人類終將走向更深的領域。