陳根：血腦屏障重大突破，有望通過大分子治療腦疾_風聞

文/陳根

在很久以前，一次靜脈注射笨丙胺實驗中，藥物迅速的分佈到作為試驗品的小白鼠所有的組織器官，但是讓人意外的是，它的大腦並未受到藥物的影響，這種現象引起了不少科學家的關注。

而通過不斷的研究科學家終於發現，**在血漿和腦脊液之間有一種特殊的屏障，能夠阻止大多數有害的物質由血液進入腦組織，****而這種屏障也被稱之為——**血腦屏障。

**由於****血腦屏障對物質獨特的選擇，大部分的藥物很難順利進入大腦，**而造成大腦出現某種不良現象時，即便知曉某種藥物能夠治療，但是這種藥物卻會被血腦屏障給隔絕，於是不管是多麼厲害的醫生，也只能束手無策，這也是大部分腦類疾病難以治癒的重要原因。

當然，這種困境並未困擾人類太久，在磁共振引導聚焦超聲技術的幫助下，暫時的打開血腦屏障已經不是不可能的事情，但是這種醫療手段的成本和技術要求也極高，更何況還有一定的風險，但技術的難題從來不能阻礙技術的發展。

上週，《科學》子刊《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）同期報道了兩篇由Denali Therapeutics公司發表的研究論文。**論文中，這家生物技術公司介紹了一種全新的技術，能幫助大分子突破血腦屏障，進入大腦。**這也意味着在40多年的不斷嘗試下，我們終於取得了可喜的進展。 

在第一篇論文裏，研究人員們開發了一種新型的技術，他們使用了抗體的Fc片段，並不斷誘導它們發生突變，直到它能結合血腦屏障上的“運鐵蛋白受體”（transferrin receptor）。顧名思義，在通常情況下，這種受體負責把含有鐵的“運鐵蛋白”運輸進大腦。

而當突變的Fc片段與運鐵蛋白受體發生結合後，也就具備了被後者運輸進大腦的潛力。如果再在這個Fc片段上連上大分子藥物，不就能讓它順利進入大腦了嗎？

為了檢驗這個想法的可行性，科學家們將靶向BACE1的Fab片段與上文中提到的Fc片段連在一起，做了測試。BACE1是參與β-澱粉樣蛋白形成的一種酶，人們認為抑制BACE1，就能抑制β-澱粉樣蛋白沉積的產生。

在小鼠和猴子體內，**科學家們果然發現，這些新設計的融合蛋白能夠有效突破血腦屏障的阻礙，並減少這些動物大腦裏的β-澱粉樣蛋白水平。**該結果也對這一技術進行了概念上的驗證。

人們曾希望用BACE1抑制劑來治療阿爾茨海默病，但多個臨牀試驗卻都以失敗告終。因此第一項研究更像是一個概念驗證，臨牀上的應用相對不明，為了評估這一技術治療人類患者的潛力，科學家們開展了第二項研究。

研究人員將一種叫做IDS的酶連接到了Fc片段上，希望將它們送入大腦，治療因這種酶的缺乏引起的亨特綜合徵（Hunter Syndrome）。

而小鼠實驗的結果表明，相比直接在血液裏注射這種酶，添加上Fc片段後，能將大腦裏的酶含量提高20倍**。**此外，這些酶也能發揮生物活性，有效減少大腦中其底物的水平。

這一技術的發現具有幫助大分子藥物突破血腦屏障的潛力，這可能更是神經疾病治療領域的重大利好。無創、定點，可恢復的透過血腦屏障給藥，而腦部腫瘤、阿爾茨海默（老年痴呆）、帕金森，這些疾病的治療都可能因此受益。