陳根：從細菌耐藥性到癌細胞抗藥性，生存修羅場_風聞

文/陳根

我們常聽聞細菌的耐藥性，許多天然 / 人工合成的抗生素被投放入“戰場”猴，細菌總會相應地尋找到對策來削弱抗生素的殺傷力。青黴素剛出現時，幾十單位就可以救命，而現在可能幾百萬單位也很難產生效果**。**這就是細菌的耐藥性。

**事實上，令我們談癌色變的癌細胞，也會對靶向療法產生耐藥性。**靶向療法通過干擾腫瘤生長所需的分子，抑制癌細胞生長，儘管靶向療法十分先進，但科學家們發現，癌細胞會積累基因突變，避開靶向療法，造成癌症進展和治療失敗。

近日，在國際期刊**《科學》雜誌上的一項新研究針對於癌細胞的耐藥性開闢新的抗癌策略。**為了揭示影響癌症耐藥性的潛在因素，澳大利亞加文醫學研究所等機構參與的團隊分析了癌症患者接受靶向治療前後的活檢樣本。研究發現，已接受靶向治療的患者癌細胞比治療前樣本表現出更高水平DNA（脱氧核糖核酸）損傷。

研究人員解釋説，暴露於靶向療法的癌細胞產生隨機基因變異幾率顯著高於未接觸抗癌藥的癌細胞，這一機制被稱為“應激誘導突變”，黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌症都能利用該機制發展抗藥性。

研究揭示，雷帕黴素靶蛋白（MTOR）在癌細胞“應激誘導突變”中發揮了關鍵作用。這種蛋白質就像一個壓力傳感器，當正常細胞遇到環境壓力時，它可以告訴細胞停止生長；而當癌細胞遭遇抗癌療法時，它會改變與癌細胞DNA複製和修複相關的基因表達，例如將負責DNA複製的聚合酶從“高保真”狀態變得容易“出錯”。這就導致癌細胞出現更多基因變異，並最終助長其抗藥性。

這類基因變異可以改變某些蛋白質的形狀，從而讓鎖定這些蛋白質的靶向抗癌藥失效。此外，提升基因複製過程中的錯誤發生率只是暫時的，癌細胞發展出抗藥性後就會回到正常的高質量DNA複製過程，以確保自身生存。值得一提的是，儘管增加的基因突變率提高了癌細胞產生耐藥性的可能性，但它也隨機破壞了細胞其他部分，這會對癌細胞自身產生有害影響。

既然癌細胞可以通過增加DNA複製錯誤來適應抗癌療法，那麼針對這個過程可以改善抗癌療法嗎？這一想法很快在動物實驗中得到了驗證。

研究人員在胰腺癌小鼠模型中測試了一種藥物組合。他們將抗癌藥物帕博西尼（palbociclib）與rucaparib聯合使用，後者是一種可選擇性針對DNA修復受損細胞的藥物。結果顯示，與單獨使用帕博西尼相比，聯合用藥取得了更好的效果：腫瘤在30天內的生長減少近60％，小鼠的總生存期也更長。

這一發現也開闢了潛在的新策略，預防癌症中的應激誘變，或是讓原來產生耐藥性的療法更有效。