科學家的政治傾向是否影響了羥氯喹的臨牀研究？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-06-13 22:34
從最初眾所周知的常用抗瘧藥，到頗有希望的抗新冠病毒明星藥物，在疫情期間，羥氯喹的臨牀研究經歷了總統帶貨、數據造假、臨牀試驗中止又重新開始……等等揪心的波折。這些波折，多少與數據有關，多少與科學以外的東西有關？
撰文 | 姬智
2020年6月4日， 《柳葉刀》前不久發表的針對羥氯喹的重磅研究論文被撤稿，理由是無法提供原始病例數據。各大媒體驚曝數據提供者Surgisphere公司很有可能涉嫌偽造數據。而WHO的羥氯喹臨牀試驗在五月末被叫停，又在一週後重啓，羥氯喹再次被推上風口浪尖。
2020年羥氯喹臨牀研究大事件
目前眾多進行臨牀實驗的明星藥物中，很大一部分是在研的創新型藥物，例如大名鼎鼎的瑞德西韋。而羥氯喹（hydroxychloroquine， HCQ）並非是未上市的新藥，相反，它的歷史十分悠久。氯喹是早期用於抗瘧的傳統藥物，羥氯喹是其改良版本。它在氯喹結構的基礎上，使用羥乙基替代了一個乙基，其治療效果與氯喹類似，但毒副作用卻顯著減少。
1955 年，美國批准了羥氯喹的醫療用途[1]，將其列入世界衞生組織的基本藥物清單。羥氯喹成為醫療體系中最安全、最有效的藥物，2007至2017 年間，它一直穩居美國最常用處方藥排名前200，年均處方量超過 500 萬張[2]。
雖説羥氯喹屬於抗瘧疾藥，但它同時也可以治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫病，近年來，隨着人們對其作用機制的瞭解愈發深入，越來越多的文獻報道羥氯喹有新的治療用途：它可以抗炎，是系統性血管炎的潛在藥物[3]；與傳統抗腫瘤藥物聯用，能增加腫瘤細胞對多種藥物的敏感性[4]。
羥氯喹的抗病毒潛力也不是近期才發現的。早在新冠疫情暴發之前，科研人員就已經發現了氯喹系藥物潛在的抗病毒性質。在體外實驗中，羥氯喹被發現可以有效抑制HIV活性[5]，因此2012年就已經有科研人員測試過羥氯喹治療HIV病人的潛力[6]。
撲朔迷離的新冠之旅
• 早期小型臨牀試驗帶來振奮人心的結果
新冠疫情暴發之後，羥氯喹最早在中國的一些小型臨牀實驗中表現出效果。2020年2月18日，澎湃新聞發表了一篇題為《武大人民醫院小範圍臨牀試驗：羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》的報道。報道稱，武大人民醫院皮膚科經治的80例系統性紅斑狼瘡患者無一感染新冠，考慮可能是羥氯喹的效果，因此研究組開展了羥氯喹治療新冠病毒肺炎患者的臨牀試驗。報道指出，截至2月17日，該院“羥氯喹+基礎治療組 (阿奇黴素) ”入組20例新冠肺炎患者，使用羥氯喹治療後，患者在1～2天臨牀症狀明顯好轉。然而，這項研究的病例較少，並不能確證羥氯喹的治療作用，不過這讓大家對羥氯喹的後續研究充滿了期待。
3月18日，WHO宣佈開展多項大型國際合作的臨牀試驗，名為“團結”，旨在尋找有效治療Covid-2019的方法。其中也包括對羥氯喹的臨牀研究。[7]
隨後，法國研究人員也開展了人數規模相似的臨牀實驗，42名符合標準的患者被納入實驗，其中26名作為實驗組使用羥氯喹治療，16名作為對照組。結果表明，與對照組相比，實驗組病人的病毒載量顯著減少（圖3）。這表明羥氯喹可以有效抵抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染，特別是與抗生素阿奇黴素（azithromycin）聯用時，效果更好。這一結果於3月20日發表於《國際抗菌雜誌》（International Journal of Antimicrobial Agents）[8]。雖然研究結果振奮人心，但試驗規模實在是太小，並不足以證明羥氯喹對大眾的有效性。
• 特朗普成為帶貨之王
法國的這篇論文上線之後，3 月 21 日，美國總統特朗普在推特發文，推薦使用“羥氯喹+阿奇黴素”療法，認為它可以有效抑制新冠病毒，他甚至將羥氯喹冠名為“來自上帝的禮物”。特朗普在推文中表示這是FDA的建議，但當晚就遭到FDA 的官方否認，FDA表示，對此應持謹慎態度。
總統帶貨的後果是民眾的盲目跟風。美國亞利桑那州鳳凰城的一對60多歲的夫妻，聽聞Trump在3月21日新聞發佈會上説羥基氯喹對新冠肺炎 (COVID-19) 很有效，於是決定吃一些來預防感染。但是他們吃的不是藥物本身，而是通常用於清潔魚缸的添加劑，這個添加劑含有的是氯喹的另一種化學形式：磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以後30分鐘，這對夫妻就感到很不舒服，送醫後丈夫死亡，妻子病危。（見《新藥研發專家的抗疫日記：願臨牀數據不再引發悲劇 | 117三人行》）
在臨牀證據不足的情況下，特朗普力推羥氯喹引發了洶湧的輿論。雖然此後有研究結果表明羥氯喹在防治Covid-19方面的作用是“陰性”（negative）的，但特朗普並未放棄他的帶貨行徑。5月18日，特朗普向大眾透露，因為白宮的工作人員感染了新冠病毒，在醫生的建議下，自己已經定期服用羥氯喹以及鋅補充劑預防新型冠狀病毒（圖5）。
• 兩大頂刊發佈：羥氯喹“無效”，甚至危險
2020年5月1日，NEJM（《新英格蘭醫學雜誌》）在線發表了一項重要的回顧性研究“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”（圖4），這項研究並不是一個專門針對羥氯喹隨機雙盲的臨牀實驗，而是通過回顧在之前的治療過程中感染新冠病毒的患者，計算羥氯喹的使用與病人氣管插管及病死率的關係，以此來評估羥氯喹治療COVID-19的臨牀療效。這項回顧性研究包括1376名COVID-19患者，應用Cox迴歸分析。
研究發現，應用羥氯喹並不增加或降低患者最終的插管率和病死率，從側面説明了羥氯喹並無明確臨牀療效[9]。很可惜的是，該研究並不是患者隨機分組的嚴格雙盲實驗，測試組和對照組之間的最大的區別只是是否服用羥氯喹，而患者之間可能存在許多差異都會影響療效，卻未被納入研究。因此，這項回顧性研究的結論還需要進一步隨機雙盲試驗來驗證。
NEJM發表的回顧性研究結果給人們的希望潑上了一瓢冷水，但更糟的還在後頭：5月22日，《柳葉刀》發表了一篇引起轟動的研究[10]，發現羥氯喹可能與Covid-19患者的較高死亡率和心臟疾病發生率增加有關（圖6）。這項研究分析了近96,000例Covid-19患者數據，這些患者僅接受了羥氯喹治療，或僅接受了羥氯喹+抗生素聯用治療。分析表明，無論是單獨使用羥氯喹，還是與大環內酯類抗生素一起使用，患者的病死率都較高，而且心律失常的發生頻率增加。
《柳葉刀》這篇“羥氯喹可能加劇新冠患者病亡風險”的文章引起了全球關注。出於對羥氯喹不良結果的擔憂，5月25日，WHO宣佈暫停羥氯喹作為潛在治療新型冠狀病毒的臨牀試驗。“團結”試驗的執行小組決定在試驗中暫停使用羥氯喹類藥物，同時對安全數據進行審查。
• 反轉：大型研究數據被曝作假
《柳葉刀》 發表的研究引發了科學界的諸多爭議，其數據來源也備受質疑。面對第三方獨立審核，因無法提供原始病例數據，2020年6月4日，這篇文章的3名作者（作者共4人）要求撤回他們的研究（圖6）。
據英國《衞報》的調查，這項研究所採用的96,000例Covid-19患者數據均來源於一家名不見經傳的健康數據分析公司Surgiphere，而該公司總裁Sapan Desai正是論文的署名作者之——那位唯一沒有要求撤稿的作者。Surgiphere公司號稱運行着世界上最大和最快的醫院數據庫，而衞報的調查卻表明這家公司的正式員工幾乎沒有科研背景，其中一個員工是科幻作家，另一個是成人模特，總裁Sapan Desai還捲入了三項醫療事故訴訟[11]。
就在《柳葉刀》這篇論文上線的幾天後，《澳大利亞衞報》就挖出了文中關於澳大利亞數據的明顯錯誤。論文稱，研究人員從來自Surgisphere數據庫的5家澳大利亞醫院採集了數據，截止至4月21日，共採集了600名澳大利亞Covid-19患者和73名澳大利亞死者。而來自約翰·霍普金斯大學的數據顯示，截止到那一天，澳大利亞僅記錄了67例Covid-19死亡，直到4月23日，這個數字才上升到73。
Desai解釋説，Surgisphere庫中的澳大利亞數據意外囊括了一家亞洲醫院，導致了錯誤病例數字的出現。繼《澳大利亞衞報》的報道之後，《柳葉刀》發表了與澳大利亞調查結果相關的一小段撤稿，這是迄今為止對這項研究的唯一修正。
此後，《衞報》聯繫了墨爾本的5家醫院和悉尼的2家醫院——沒有這些醫院的合作，Surgisphere數據庫中的澳大利亞數據就達不到那麼多。然而，這7家醫院都否認與Surgisphere公司的數據庫有任何關聯，並表示他們從未聽説過Surgisphere。Desai對此沒有做出回應。
• WHO宣佈將重新啓動羥氯喹全球試驗
6月3日，世界衞生組織總幹事譚德塞表示，在評估目前收集的羥氯喹試驗病亡率數據後，“團結試驗” 數據安全和監控委員會建議：無需修改試驗方案，繼續進行羥氯喹的治療試驗。此前，其數據安全監測委員會發現，服用羥氯喹的新冠患者死亡風險並沒有增加。
牛津大學納菲爾德醫學院（Nuffield Department of Medicine, University of Oxford）新興傳染病和全球衞生教授Peter Horby説：“（我們）應當認真反思在新冠流行期間，編輯和同行審查的質量是否能保證。科學出版首先必須是嚴謹和誠實的。緊急情況比以往任何時候都更需要這些價值觀。"
• 新研究揭示羥氯喹沒有預防感染的效果
同樣也是6月3日， NEJM發表了一項最新研究，表明羥氯喹沒有暴露後預防新冠感染的作用[12]。
這是在美國和加拿大部分地區進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，志願者網上報名，接受在線跟蹤調查，最終選取的參與者都曾有暴露於新冠病毒環境的經歷。對參與者隨機分配服用安慰劑或羥氯喹，連續追蹤14天，並通過實驗室測試確認參與者最終是否感染Covid-19，以此來驗證羥氯喹是否有預防感染的作用。
該研究共有821名參與者， 其中87.6%的參與者 (719人) 曾有與Covid-19確診患者高風險接觸史。追蹤結果表明，羥氯喹與安慰劑兩組的患者最終的確診率沒有顯著差異，羥基氯喹的副作用比安慰劑更常見 (40.1%比16.8%) ，但沒有嚴重的不良反應報告。結果表明，高風險或中度風險暴露後4天內開始使用高劑量的羥氯喹並不能預防與Covid-19相關的疾病。
迴歸科學，保持質疑
Surgisphere公司涉嫌偽造數據的黑料曝出後，科學界一片譁然。美國BOHEMIA項目的首席科學官、伊維菌素研究者卡洛斯·查庫爾博士（Dr. Carlos Chaccour）在接受《衞報》採訪時説[13]：
“圍繞着羥氯喹出現了政治上的嚴重兩極分化，決策中摻雜着過多的政治因素。有些人捍衞羥氯喹，因為他們擁護特朗普；有些人討厭特朗普，所以他們抵制羥氯喹。但羥氯喹的研究應該只和數據有關，和觀點無關，和政治更無關。這個世界瘋了。”
This should be about data, not opinions, and absolutely not about politics. The world had gone crazy.
by Dr. Carlos Chaccour
人類與新冠病毒仍然在進行持久的鬥爭。從現有研究來看，羥氯喹無論是作為預防藥物還是治療藥物，其有效性與安全性都需要進一步考察。除了上文提到的接觸病毒後用羥氯喹預防感染的試驗，還有更多其他隨機雙盲試驗正在進行中，或者已經在數據分析中，來看羥氯喹對Covid-19究竟能起到什麼樣的作用。
目前，新冠相關的科學研究和報道層出不窮，從這次的數據造假和撤稿事件裏，我們或許可以得到更多啓發：越是在緊要關頭，越是要強調科學的嚴謹性，科學的發展會影響政策的改變甚至於影響到患者的生命。我們要警惕，不能對權威雜誌的結論盲從，而忽視科學本來就需要思考與質疑的態度。仍然還有設計良好的臨牀試驗正在檢驗羥氯喹治療COVID-19的相關效果，事情會怎樣發展，讓我們拭目以待。
在缺乏足夠證據的情況下，貿然誇大羥氯喹的效果可能會帶來災難性的後果。然而，沒有根據地誇大其副作用，也會在疫情危急時刻延誤用藥，白白犧牲許多人的生命。越是在急需藥物的緊要關頭，越是要強調科學的嚴謹，摒棄主觀的立場，尊重數據，保持質疑，不盲從權威的雜誌和結論。如果將科學與政治立場掛鈎——不管是有意，還是無意——就彷彿帶着有色眼鏡去檢驗實驗結果，這樣的科研只會背離真理和研究者的初心。
讓科學的歸科學，政治的歸政治。
參考文獻
[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/hydroxychloroquine-sulfate.html
[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate
[3] Casian A, Shirish R Sangle, D’Cruz D P. New use for an old treatment: Hydroxychloroquine as a potential treatment for systemic vasculitis[J]. Autoimmunity Reviews, 2018, 17(7)
[4] Verbaanderd C , Maes H , Schaaf M B , et al. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—chloroquine and hydroxychloroquine as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.
[5] Chiang, G et al. “Inhibition of HIV-1 replication by hydroxychloroquine: mechanism of action and comparison with zidovudine.” Clinical therapeutics vol. 18,6 (1996): 1080-92. doi:10.1016/s0149-2918(96)80063-4
[6] Paton, Nicholas I et al. “Effects of hydroxychloroquine on immune activation and disease progression among HIV-infected patients not receiving antiretroviral therapy: a randomized controlled trial.” JAMA vol. 308,4 (2012): 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936
[7] https://www.who.int/zh/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410
[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext
[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine
[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8