Cell解謎：不睡覺真的會死！但致死的變化不是發生在大腦，而是腸道..._風聞

睡眠對於我們，乃至整個動物界至關重要。但不睡覺會死是為什麼？這真的是一個百年謎題……。

在哈佛醫學院一間明亮温暖的房間裏，幾百只果蠅被“困”在一排試管裏。它們已經有好幾天沒有合過眼了，因為這個試管是個**“動盪之家”**，它在不停地震動，使果蠅根本無法休息。離它們不遠處，還住着一羣無眠果蠅，它們是大腦中的一些神經元已經被處理成時刻保持清醒的狀態。

這些果蠅的生命是短暫的。“動盪之家”的果蠅和經過基因改造的果蠅都很快死亡。事實上，基因改造組的存活時間只有休息良好對照組的一半。經過幾天的失眠，果蠅的數量下降，它們逐只崩潰。最終，試管空空如也。

眾所周知，人類也需要睡眠來保持最佳狀態。**但嚴重的睡眠不足會有更嚴重和更直接的影響：就像上面的果蠅，完全被剝奪睡眠會導致它們死亡。**然而奇怪的是，科學家們發現很難確切地解釋為什麼睡眠不足是致命的。

睡眠主要被視為一種神經系統現象，然而，當被剝奪睡眠的動物死亡時，在其神經系統之外的身體會出現一系列令人困惑的衰竭。**如果人類和實驗動物長期睡眠不足，隨着時間的推移會導致一系列健康問題，如心臟病、高血壓、肥胖和糖尿病。**但這些情況並不是100%殺死那些在幾天或幾周內完全缺乏睡眠動物的原因。

**睡眠有什麼作用，沒有睡眠就真的會致命？**回答這一問題能解釋我們為什麼需要睡眠嗎？

在哈佛醫學院神經生物學助理教授Dragana Rogulja實驗室孵化器的微弱光線下，在尋找答案的過程中，失眠的果蠅，或奄奄一息，或已死亡。

Dragana Rogulja

Rogulja是一名訓練有素的神經學家和發育生物學家，她不相信睡眠剝奪的最根本影響始於大腦。她説：“它可能來自任何地方，而且可能看起來不像大多數人想象的那樣。”

她近日發表在**《Cell》**上的新研究，支持了她的直覺。她的團隊用果蠅和小鼠提供的證據證明，**導致致命的變化不是發生在大腦，而是在第二大腦——腸道中，**睡眠不足會導致活性氧(ROS)的積累，從而導致氧化應激。

活性氧不僅與睡眠剝奪有關，而且也是死亡的驅動因素：它們的中和作用可以防止氧化應激，讓蒼蠅在幾乎沒有睡眠的情況下擁有正常的壽命。

下圖顯示，果蠅和小鼠藍色迷宮般的小腸中閃爍着熾熱的紫紅色，顯示出一種不祥的分子聚集，它們在破壞DNA並造成細胞損傷。

**這些分子在睡眠剝奪開始後不久，且在其他警告信號前就出現了。如果允許果蠅睡覺，紫紅色的“凶兆”將會褪去。**值得注意的是，如果果蠅攝入了能中和這些分子的抗氧化劑，就可以挽救生命，那麼即使它們不睡覺也能和那些正常休息的果蠅活得一樣長。

因此，嚴重睡眠剝奪導致的死亡可能是由氧化應激引起的，腸道在這一過程中起着核心作用**，如果阻止了活性氧的積累，就有可能在沒有睡眠的情況下存活。**

這一結果表明，**睡眠的一個非常基本的工作（可能是其他生理作用網絡的基礎），是調節古老的氧化生化過程。**研究人員暗示，睡眠並不僅僅是神經科學的領域，而且它更深入地與生物化學聯繫在一起。

不睡覺比飢餓更加致命

讓我們繼續深入這個話題。**最早第一批調查完全睡眠剝奪的研究都有一種瘋狂的特徵。**1894年，在羅馬，俄羅斯生化學家Maria Mikhailovna Manaseina在國際醫學大會上發表了關於她在10只幼犬中做實驗的演講。她和她的實驗助手讓這些動物24小時不睡覺，且不停地活動。五天之內，所有的幼犬全都死亡。**睡眠不足比飢餓更容易導致幼犬死亡。**她報告説：“對幼犬來説，完全缺乏睡眠比完全缺乏食物更致命。”

屍檢顯示，幼犬的組織修復不良，尤其是大腦，到處都有出血、血管受損和其他可怕的特徵。Manaseina總結説，睡眠並不是一種無用的習慣，它對大腦健康有着深遠的影響。

隨後的研究更是瘋狂。1898年，意大利研究員Lamberto Daddi發表了睡眠剝奪犬隻的大腦詳細圖**。**他報告説，狗的大腦出現了明顯的退行性損傷，這與狗面對其他壓力時的情況類似。大約在同一時期，精神病學家Cesar Agostini把狗關在裝有鈴鐺的籠子裏，每當它們想躺下睡覺時，鈴鐺就會發出可怕的響聲。上個世紀20年代，日本的研究人員用釘有釘子的籠子做了類似的事情。

**這些研究除了一貫的殘酷之外，還有一個相似的弱點——它們沒有進行有效的控制。**這些實驗中的動物全死了，它們的組織看起來不正常，但這真的是因為睡眠剝奪造成的嗎？還是因為不停的行走和刺激本身就是壓力？要把失眠的後果和一直站着直到死都分開似乎是不可能的。

轉盤籠子

科學家們花了幾十年的時間才嚴肅地回到這個問題上。20世紀80年代，因在嗜睡症方面的開創性工作而聞名於世的芝加哥大學睡眠研究員Allan Rechtschaffen開始設計實驗，**將過度刺激和失眠的影響區分開來。**他設計了一個懸吊在水面上的轉盤形鼠籠。中間有一個隔板，動物可以待在兩邊，而它們下面的唱機轉盤可以自由旋轉。實驗人員把成對的小鼠放進這個裝置，其中一隻註定會被剝奪睡眠。每當這隻小鼠想要休息時，科學家們就轉動轉盤，把兩隻小鼠推醒，有時還把它們推入水中。

這樣的裝置確保了當兩隻小鼠都同樣頻繁地掉進水裏時，實驗小鼠處於活動狀態時，對照小鼠仍然可以打個盹兒。事實上，對照組的小鼠只睡了正常睡眠的70%，受到了輕微的睡眠剝奪。而不幸的實驗小鼠得到的睡眠少於9%，幾乎是全部的睡眠損失。

兩組小鼠被幹擾的次數相同，且它們都承受着掉進水裏、又不得不爬上來且成為落湯鼠的壓力。**但只有嚴重缺乏睡眠的小鼠開始衰退。**它們的毛變得粗糙且蓬亂，從白色變成了骯髒的黃色；皮膚上出現了病變；體重也損失了一些。平均15天后，這些小鼠就會死亡。Rechtschaffen發現了這種方法來證明睡眠不足本身確實會致命。

對於進行這些實驗的研究生來説，簡直是度日如年。加州大學歐文分校的精神病學教授Ruth Benca曾與Rechtschaffen共事多年，她説：“實驗室在一棟公寓樓裏，所以你會在動物試驗室旁邊有一間卧室，這樣就可以24小時監控實驗。”

這項工作在其他方面也很有挑戰性。Rechtschaffen當時的研究生，現在是華盛頓大學的神經科學教授Paul Shaw説：“讓動物經歷那樣的痛苦的實驗，在心理上是非常非常艱難的。在實驗的最後7天裏，你和頭頂上的烏雲一起工作。當他的小鼠離死亡只有一兩天的時候，實驗方案要求讓它們睡覺並觀察其腦電圖時。”Shaw回憶説，當宣告動物們期待已久的睡眠時，他感到如釋重負。他説：“直到今天我還記憶猶新。談到腦電圖讀數，我可以把它裝在畫框裏掛在牆上，它每次都能讓我開心。”

Shaw説：“但工作也是令人興奮的。你必須相信這樣做的結果。沒有別的辦法。”他是在那些率先進行這些實驗的學生且獲得學位並離開後才來到實驗室的，但他仍然在會議上聽到他們的故事，他們在那裏追憶興奮之情。他回憶説：“沒人想拿到博士學位，因為如果能留下來，他們都認為明天就能發現睡眠的功能。”

混淆死因

Rechtschaffen在實驗上的成功本應讓科學家們最終發現睡眠不足是如何致命的，這可能會對睡眠不可或缺的原因有更深入的瞭解。但當研究人員對這些動物進行屍檢時，他們發現的大部分情況只是增加了困惑。在對照組的小鼠和那些死於睡眠剝奪的小鼠之間幾乎沒有一致的區別，也沒有什麼跡象表明是什麼導致了它們的死亡。被剝奪睡眠的老鼠很瘦，腎上腺增大，但僅此而已。研究人員得出結論：“沒有解剖學上的死因。” （待續）

參考文獻：

1. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut

DOI：10.1016/j.cell.2020.04.049

2. The Pioneering Experimental Studies on Sleep Deprivation

DOI: 10.1093/sleep/20.7.570

3. Sleep Deprivation in the Rat: III. Total Sleep Deprivation 

DOI: 10.1093/sleep/12.1.13