Science：進化超級慢的新冠病毒，到現在變得如何了？_風聞

在新冠疫情暴發早期，SARS-CoV-2（新冠病毒）基因組中的30000個鹼基中只有一個發生了變化，從A變成了G。如今，位於23403位點的突變已經在全世界廣為傳播。它在絕大多數新測序的病毒中都能找到，並已經成為一個緊迫的科學問題的核心：這種突變之所以如此普遍是因為它幫助病毒更快地傳播？還是隻是巧合？

疫情爆發6個多月後，新冠病毒究竟是朝着更惡劣的方向進化，或者，如果我們幸運的話，它會變得更良性？目前尚不清楚。在某種程度上，這是因為它的變異速度比其他大多數病毒都要慢，從而可供病毒學家研究的東西很少。但一些病毒學家也提出了一種有趣的可能性：新冠病毒在2019年底爆發時就已經很好地適應了人類，它已經悄悄地練就了感染人的能力。

平均而言，新冠病毒每個月在其基因組中積累約兩次變化，對其基因組進行測序有助於研究人員跟蹤病毒是如何傳播的。大部分的變化並不影響其行為，但少數可能會改變疾病的傳播性或嚴重性。

最早出現的突變之一發生在名為ORF8的為蛋白質編碼的區域（第8開放閲讀框）。具有382個核苷酸缺失的新冠病毒，幾乎將ORF8的整個開放閲讀框都刪除掉了。杜克-新加坡國立大學醫學院的王林發教授和其他研究人員在三月份的預印本中首次報告之後，台灣也報告了這種核苷酸缺失。在2003年爆發SARS期間，也發生了相同的情況，後來的實驗室研究表明，變體的複製效率不如其親本，這表明該突變可能減緩了SARS的傳播。王林發説：“細胞培養實驗表明這種突變在新冠病毒中沒有同樣的良性作用，但有跡象表明，它可能會導致患者症狀較輕。”

證據不夠充分

23403位點的突變引起了研究人員的廣泛關注，部分原因是它改變了病毒附着在人體細胞上的刺突蛋白（S蛋白）。該突變將S蛋白614位點的氨基酸從天冬氨酸（縮寫為D）變成了甘氨酸（G），這就是為什麼它被稱為G614的原因。

於本月發表在《Cell》上的一篇研究中（相關閲讀：福奇援引Cell新研究：新冠病毒已發生突變，傳染性更強…），美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的Bette Korber及其同事發現，在他們研究的幾乎每個國家和地區中G614都變得越來越普遍，而D614實際上已經消失了（見下圖）。這可能表明G614已在競爭中勝出，但也可能是一個巧合。Scripps研究所的計算生物學家Kristian Andersen表示：“由於存在隨機性，全世界任何一種突變的發生率都可能很高。”

圖片來源：Cell

比較攜帶兩種突變的不同病毒變體的傳播或許可以揭示出差異。英國COVID-19基因組學聯盟已對30000個新冠病毒基因組進行了測序，從而使科學家可以比較攜帶G614突變的43個譜系和攜帶D614的20個譜系的傳播速度。他們估計，前者的增長速度比後者快1.22倍，這幾乎沒有統計學意義。愛丁堡大學的進化生物學家Andrew Rambaut説：“存在差異的證據很弱，即使差異的確存在，估計影響也是輕微的。”

研究人員還藉助於細胞培養實驗。當Korber的研究團隊設計出所謂的病毒樣顆粒來攜帶某種刺突蛋白時，G614變體似乎在進入細胞時效率更高。馬薩諸塞州大學醫學院的Jeremy Luban也發現了同樣的現象。他解釋説，G614會引起刺的形狀發生細微變化，這顯然使蛋白更容易經歷導致病毒膜和細胞融合的結構變化。Luban説：“從我們的數據來看，病毒的傳染性增強了三至十倍。這是一個巨大的影響。”

瑞士巴塞爾大學的病毒學家Emma Hodcroft説，**這並不意味着該突變在現實世界中具有同樣的影響。**她指出：“在過去，我們確實認為有證據表明存在正在改變病毒行為的突變，然而隨着更多證據的出現，情況似乎並非如此。” 

哥倫比亞大學病毒學Angela Rasmussen補充説，感染實驗室細胞系的能力增強可能無法適用於人體內數十億多種多樣的細胞，人體不是體外培養的細胞。”

動物實驗是探究G614作用的另一種方法。荷蘭Erasmus醫學中心（EMC）的病毒學家Marion Koopmans説，一種選擇是用它和D614感染水貂，從而比較雪貂體內病毒數量的差異。但是Koopmans指出，雪貂的感染僅持續了1周左右。這樣的實驗顯示出來的影響必然很大。

荷蘭水貂。圖片來源：路透社

另一個想法是將未感染的水貂暴露於攜帶兩種變體之一的動物，觀察病毒的傳播情況。荷蘭的水貂養殖場已經進行了一次不受控制的傳播實驗。在那裏的新冠病毒至少有五次從人類到水貂的傳播。Koopmans説，有兩次是D614，三次是G614變體。 她希望從疫情中得到的數據可以顯示其中一種病毒的傳播速度是否比另一種更廣。但她承認，這項實驗沒有實驗室研究嚴謹。她説：“我們在這裏進行了自然實驗。研究設計不是最佳的。”

Rambaut説，無論G614變體是否更具有傳染性，它已經成為肆虐全球的主要毒株。最近的病毒繁殖數量估計已經主要基於這種變體。他説：“我們不知道D614變體是否會有所不同。”

為什麼進化的只有這麼少？

然而，對G614的關注可能掩蓋了一個更大的問題：隨着新冠病毒在全球範圍內已感染至少1100萬人，為什麼沒有出現更多影響其行為的突變？

**科學家們説，也許這種病毒在成百上千萬免疫力弱的人羣中傳播時，幾乎沒有選擇壓力。****隨着疫苗或新療法的出現，這種情況可能會改變，從而迫使病毒進化。但這也可能表明這種病毒與人打交道的時間比我們知道的要長，並且它在2019年12月出現首例已知病例前就已經傳播了。**Rasmussen説：“這種病毒演變為人類病原體的過程可能早已發生，只是我們不知道。”

**王林發認為，該病毒的一種版本可能更早在南亞人羣中傳播，但可能因為沒有引起嚴重疾病而被忽視。**他説：“如果它發生在一個偏遠村莊，即使有一些人因感染而死亡，也沒有人會知道溢出效應。然後，新冠病毒可能感染了被帶到武漢的動物，從而導致大流行開始。”

畢竟，在荷蘭的雪貂養殖場，這種病毒不僅從人傳播到動物，而且從動物傳播到人類。王林發説：“如果這能在荷蘭發生，那肯定也能在泰國或中國雲南省的某個村莊發生。”

參考文獻：

https://www.sciencemag.org/news/2020/07/pandemic-virus-slowly-mutating-it-getting-more-dangerous

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.987222v1