陳根：新冠疫苗免疫持久性遭質疑，疫苗開發道阻且長_風聞

文/陳根

儘管疫情在國內已經得到了有效的控制，但全球範圍內疫情造成的人道主義代價仍在繼續攀升。截至北京時間7月17日上午9時，全球已有超過1374萬人感染，目前已確認因該病毒而死亡的人數已超過58.8萬人。

疫情引發了科學界前所未有的努力，從瞭解新冠病毒病理生理學的生物學基礎，到對新冠病毒的臨牀研究和治療策略探索，其中，疫苗被大眾寄予希望且廣受國際關注。但是目前，疫苗的開發卻面臨諸多困難，依舊道阻且長。

新冠疫苗的免疫持久性質疑

近日，medRxiv上一項尚經過同行評審的研究****顯示，康復患者的抗體在感染後的數月內出現了顯著下降，這引發了學界的關注和廣泛討論。

從3月到6月，英國倫敦國王學院（King’s College London）的研究人員對來自伊和聖托馬斯國民保健信託基金會（Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust）的96名病人和醫護人員進行了反覆測試，測試其體內是否存在新冠肺炎的抗體。經過聚合酶鏈反應測試（PCR）和陽性抗體測試，受試者均被證實曾感染新冠肺炎。

研究人員發現，抵抗新冠病毒的抗體水平會在病人出現症狀的三週左右達到峯值，隨後快速下降。儘管60%的受試者在感染新冠肺炎期間產生過“強有力”的抗體反應，但在為期三個月的測試期的最後，只有17%的受試者體內的抗體仍具有相同的效應。對於新冠肺炎病情較為嚴重的患者來説，其體內的抗體水平更高，持續時間更長。而對於病情較輕的病人來説，在三個月測試期的末尾，其體內幾乎檢測不到任何抗體。

諾丁漢大學(University of Nottingham)免疫學榮譽教授、顧問免疫學家赫伯•休厄爾(Herb Sewell)表示，國王學院的研究似乎表明，新冠病毒抗體比中東呼吸綜合徵(MERS)等其他冠狀病毒的抗體消失得更快，後者的免疫反應至少持續了幾年。

休厄爾認為：“如果疫苗的免疫應答像自然免疫應答一樣減退，那就意味着我們必須反覆接種。”事實上，接種疫苗後抗體含量有所下降是正常現象，如果人體隨後能在再次接觸病毒時更快地產生抗體，那疫苗仍是有效的。重要的是，人體對疫苗的反應並不總是與對感染的反應一致。

而對抗體水平可能下降的擔憂，或將引發學界更仔細地從免疫系統的另一個關鍵部分—T細胞激發的反應來****審查疫苗。

7月15日，美國冠狀病毒研究的鼻祖之一斯坦利·帕爾曼在Immunity綜述了人體對於各種冠狀病毒的免疫應答，這對新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染後及疫苗接種後的免疫反應提供了重要參考。文章指出，人體在感染SARS/MERS-CoV後，具有很持久的T細胞記憶，而重症患者才具有超過2年的抗體應答**。**相比之下，輕症患者及感染普通感冒冠狀病毒的患者，其抗體反應很微弱且持續時間短。

此外，7月16日，新加坡國立大學醫學院在Nature發表的文章中最關鍵的一篇新型冠狀病毒SARS-CoV-2 T細胞免疫的文章，也為冠狀病毒傳播提供了一定啓示。

這篇文章指出T細胞的記憶可存在數十年。這項研究首先評估了36名康復期COVID-19的特異性T細胞應答。研究發現CD4和CD8 T細胞可識別結構蛋白核衣殼蛋白NP的表位抗原肽。更為重要的是，該研究在23名康復17年的SARS患者中發現這些患者依然具有對SARS-CoV NP的長效記憶T細胞，而這些T細胞與SARS-CoV-2 NP具有的高度交叉反應性。

ADE**——**新冠疫苗可能遇到的“路障”

學界對抗體水平可能下降表示了擔憂，儘管目前有多達183個新冠疫苗開發項目。但是曾經挫敗SARS疫苗開發的抗體依賴增強**（ADE）**效應意味着，成功並無保證。

現代醫學指出，病毒感染是從黏附於細胞表面開始的，而黏附是通過病毒表面蛋白與靶細胞上特異性受體和配體分子的相互作用來完成的。針對病毒表面蛋白的特異性抗體常常可以阻抑這一步驟，將病毒“中和”，使其失去感染細胞的能力。然而，在有些情況下，抗體在病毒感染過程中卻發揮相反的作用：它們協助病毒進入靶細胞，提高感染率，這一現象就是抗體依賴性增強作用。

簡單來説就是，正常情況下一個人感染病毒痊癒以後，人體免疫系統產生的抗體將阻止未來的二次感染以實現免疫。而在某些情況下，例如病毒變異，這個時候由於人體的免疫系統誤以為病毒已經被“阻抑”，使得人體免疫系統對病毒完全不設防，由此導致病人在感染變異病毒之後會比沒有抗體的人症狀更嚴重，並且更易感染。

上述情況，就被稱為抗體依賴增強（ADE）效應。

事實上，在登革病毒、SARS-CoV、貓冠狀病毒（貓傳腹）等冠狀病毒以及HIV、麻疹病毒、黃熱病毒、呼吸道合胞病毒、西尼羅病毒、柯薩奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有過觀察到ADE效應的報告，ADE的存在是HIV疫苗研發的幾大主要阻礙之一。

對於有ADE效應的病毒，接種疫苗後產生的抗體，就有可能反而增強野毒的感染。而如果受種者本身攜帶無症狀感染狀態，接種疫苗也可能造成症狀被激活，使受種者發病。除此之外，ADE還可導致胎盤細胞被病毒感染，促進病毒的母嬰垂直傳播。

ADE的作用機制主要有兩種：一種是病毒-抗體複合物通過抗體Fc段與膜表面有FcR的細胞結合，介導病毒進入這些細胞，從而增強了病毒的感染性；另一種是病毒-抗體複合物與補體結合，再通過補體受體進入細胞。

由於SARS-CoV的ADE效應的研究較多，考慮到COVID-19和SARS具有病原體相似、靶細胞和受體相同的特徵，COVID-19具有ADE效應的可能性不得不令科學家們慎重對待。而ADE效應的存在，可能導致COVID-19疫苗研發面臨更多挑戰，研發耗時更長。

此外，斯坦福大學7月13日在Nature綜述了疫苗和抗體的ADE效應。該綜述認為抗體依賴性疾病增強（ADE）的可能性是普遍的，所以更需要關注疫苗和抗體治療的發展，因為抗體保護的基礎機制在理論上有可能擴大病毒感染免疫病理學觀察與ADE相關的疾病風險。

研究指出，目前對ADE的認識普遍缺乏，且沒有能夠鑑定和診斷ADE的實驗方法和標記物。而由於種屬差異，動物模型也不能準確預測疫苗和抗體在人體中的ADE反應。因此**，**我們無法預測ADE是否會發生，由此我們在進行疫苗接種和抗體治療之前必須要先找到預防ADE發生和治療ADE的方法。

新冠病毒變異再增變數

除了對於新冠疫苗免疫持久性的質疑和抗體依賴增強效應對疫苗開發產生的潛在影響，新冠病毒的變異更是給不穩定的疫情再增變數。

近日，一項發表在期刊《細胞》（Cell）雜誌上的研究表明，基因序列的共享信息顯示，某種變異版本的病毒正在傳播。

研究人員將新的突變稱為“D614G”。研究人員表明，它幾乎完全取代了此前在歐洲和美國傳播的第一個被稱為“D614”版本的病毒。事實上，D614G指的是一種氨基酸的變異。在最早出現的新冠病毒刺突蛋白裏，佔據614號位置的是一個天冬氨酸（D）。而變異之後，這個位置變成了甘氨酸（G）。

追溯變異的歷史，科學家們發現在3月之前，這種變異體還遠沒有成為全球主流，僅佔全球所測序列的10%。在歐洲不斷擴大自己的影響後，整個3月，這個數字猛增到了67%。在論文的數據截止點，比例已高達78%。這種變異病毒並沒有在全球同時爆發，而是遵循着歐洲-北美洲/大洋洲-亞洲的順序。

此外，研究小組不僅檢查了更多的基因序列，而且還在實驗室培養皿中對人、動物和細胞進行了實驗，結果顯示突變後的病毒更常見，而且比此前的版本傳播速度更快、更具傳染性，但並不使病情變得更嚴重。

針對這次研究指出新冠肺炎病毒出現變異，世衞組織衞生緊急項目技術主管瑪利亞·範·科霍夫稱，實際上在2月份就已經發現D614G變異。因此，這不是新的變異。與此同時，世衞組織官員表示，研究顯示29%的新冠病毒樣本都出現了該變異。而帶有該變異的病毒，已經在多個地區，如英國、荷蘭、德國以及美洲等傳播。

**儘管目前並沒有證據顯示這次的變異會導致更嚴重的疫情，****但這也給本就不確定的疫苗研製帶來了新的難度。**而疫情的失控在病毒變異的基礎上更增加了新的不確定性，病毒會不會在此次突變的基礎上再出現另一次突變，病毒的再一次突變又將對研究帶來怎樣的影響？

此前，倫敦帝國理工學院(Imperial College London)免疫學教授丹尼•阿爾特曼(Danny Altmann)與人合寫了關於新冠病毒的《柳葉刀》(Lancet)摘要。當被問到在從0到10的尺度上，對目前SARS-CoV-2免疫特性的瞭解程度打分時，他選擇了5。

儘管目前對於新冠病毒的研究已經取得了了不起的進展，但丹尼•阿爾特曼認為：“重要的是我們尚不瞭解剩下的那一半。”目前，一系列難題還包括：免疫系統的哪一部分能夠給COVID-19病毒帶來致命打擊？抗體與免疫力之間的關係如何？免疫力可以持續多久？一個人會被感染兩次嗎？如果出現第二波感染怎麼辦？病毒的突變能不能得到有效解決？

顯然，這些問題仍待解決，並且亟待解決。