CRISPR治療晚期肺癌安全可行！首例基因編輯人體臨牀試驗數據公佈_風聞

在談癌色變的年代，安全可行的新療法出現，無疑令人興奮。CRISPR基因編輯技術自興起以來，曾被認為是凌駕於人類倫理之上的科技界“禁忌”，也一次次做出突破，讓不可能成為可能。

2016 年，四川大學華西醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授團隊使用CRISPR技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞 PD-1 基因的首個人類 I 期臨牀試驗開始。

如今，這一先創性臨牀試驗的結果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）終於公佈。當地時間 2020 年 4 月 27 日，盧鈾團隊在《自然》雜誌發表了題為 Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer（利用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞的安全性和可行性）的論文。

一、這是令人興奮的一步

我們與癌細胞之間的鬥爭，本質上是一場“攻防戰”，而衝在前線的便是人體免疫器官和組織中的 T 淋巴細胞（T 細胞）。理論上，癌細胞入侵之時，人體“巡邏兵”T 細胞能夠發揮免疫功能，抵禦疾病感染。但實際上，消滅狡猾的癌細胞絕非易事。

或許，利用某種先進技術提高 T 細胞的戰鬥力，就能打贏這場仗？

順着這個思路，CAR-T 免疫療法（嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法）便問世了。2010 年，世界“CAR-T 之父”、權威癌症免疫專家 Carl H. June 開始了 CAR-T 治療的臨牀研究；2011 年，Carl H. June 團隊更是利用這項技術從死神手中救回急性白血病復發的小女孩，這位世界首例 CAR-T 臨牀病人至今健康地生活着。

癌症竟能被治癒，那麼利用基因編輯技術是否也能做到呢？也許大家還記得，2018 年 11 月 26 日，第二屆國際人類基因組編輯峯會召開的前一天，南方科技大學生物系副教授賀建奎宣佈，一對基因編輯嬰兒已於 2018 年 11 月健康誕生。

當時，這一事件掀起了科學研究倫理的滔天巨浪，100 多名科學家更是發表聯合聲明表示堅決反對與譴責。最終，賀建奎等人也被依法追究刑事責任。

實際上，在賀建奎的嘗試之前，和基因編輯相關的倫理學爭論就沒停過。雷鋒網瞭解到，擅長肺癌、食管癌等胸部腫瘤的精確立體放療、放化綜合治療以及生物靶向治療的盧鈾教授嘗試將基因編輯技術運用到非小細胞肺癌的治療當中，這和此前我國科學家改造人類胚胎基因組的做法一相比較，可以説是比較“保守”了，但僅僅是審核也用了半年時間。

2016 年 7 月 6 日，盧鈾教授的這項臨牀實驗獲得了醫院倫理審查委員會的批准。2016 年 8 月 26 日，這一劃時代的全球首個 CRISPR 人體試驗便正式開始。2016 年 10 月 28 日，盧鈾教授完成了世界首例基因編輯細胞人體注射。

全球首個人類 CRISPR 基因編輯臨牀試驗即將開始之際，Carl H. June 曾這樣評價：這是令人興奮的一步。

二、用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞：安全、可行

盧鈾團隊發表的上述論文稱，利用 CRISPR 技術編輯免疫檢查點基因，可以提高 T 細胞療法的療效，但首要的任務是瞭解其安全性和可行性。因此，這一試驗的主要終點是安全性和可行性，次要終點是有效性。

這一試驗的思路大致是這樣的，從患者體內提取 T 細胞，通過電穿孔的方式，向離體 T 細胞共轉染 Cas9 質粒和 sgRNA 質粒，從而編輯 T 細胞的 PD-1 基因。

隨後，研究人員將基因編輯後的細胞進行擴增，重新注入到患者體內，於是這些細胞便可以進行體內循環，癌症得以被治癒。

該試驗共招募了 22 例患者，其中 17 例患者基因編輯後的 T 細胞足夠進行回輸治療，最終 12 例患者能夠接受治療。

值得一提的是，安全性方面的考慮在臨牀試驗過程中尤為重要，因此針對臨牀研究相關的不良反應，有專門的分級標準，這可以更為科學地監測、評估受試者的相關不良反應，從而最大程度地降低臨牀試驗的風險。

具體到這項實驗中，在接受基因編輯 T 細胞回輸治療後，所有與治療相關的不良事件均為 1/2 級。根據下圖可以看出，較常見的包括淋巴細胞減少症、疲勞、白細胞減少症、中性粒細胞減少症、發熱、關節痛等等。

在醫學上有個「無進展生存時間」（Progress Free Survival）的概念，即患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或發生任何原因造成的死亡的這段時間，通常被作為主要終點指標或次要終點指標進行考察，用以判斷藥物、療法的療效，可以説是一種臨牀試驗中的重要衡量指標。

下圖是 11 例患者（12 例患者中有 1 位提前退出試驗）的中位無進展生存時間（Progress Free Survival）。

具體來講，中位無進展生存時間為 7.7 周（95％ 置信區間，6.9-8.5 周），中位總生存時間為 42.6 周（95％ 置信區間，10.3–74.9 周）。

同時， 研究團隊利用第二代 DNA 測序技術（Next-generation sequencing）對 DNA 分子進行快速測序分析得出，在 18 個候選位點中，脱靶事件的中位突變頻率僅為 0.05％（範圍為 0-0.25％）。

基於上述數據，該團隊得出結論：CRISPR-Cas9 基因編輯的 T 細胞的臨牀應用通常安全、可行。

不過，研究團隊也明確表示，在未來的試驗中，使用改進的基因編輯方法，可以提升治療效果。

值得注意的是，雖然該團隊的臨牀試驗是世界首個基因編輯人體實驗，但此前就有幾個研究團隊率先公佈了各自試驗的結果：

2019 年 9 月，來自北京大學、解放軍總醫院第五醫學中心、首都醫科大學附屬北京佑安醫院的研究人員在《新英格蘭醫學雜誌》在線發表論文，表示他們利用 CCR5 基因編輯對一例患艾滋病和急性淋巴細胞白血病的患者進行治療，效果良好；

2019 年 11 月，賓夕法尼亞大學發佈新聞稱，該校艾布拉姆森癌症中心 Edward Stadtmauer 團隊利用 CRISPR 技術編輯 T 細胞，治療癌症安全性良好；

2020 年 2 月，Carl H. June 團隊在《科學》雜誌在線發表論文表示，通過 CRISPR-Cas9 技術改造 T 細胞治療難治性癌症患者，具有安全性和可行性。

相信經過科研人員的一番探索，未來基因編輯癌症療法面向臨牀終將實現，讓我們靜候佳音。