新冠疫苗臨牀數據大暴發_風聞

編輯 | 藥明康德內容團隊

來源：藥明康德

自從新冠疫情暴發以來，開發安全、有效的預防性疫苗就是控制疫情的重要手段之一。根據世界衞生組織的統計，目前世界上有23項新冠病毒疫苗研發項目已經進入人體臨牀試驗階段。最近，多家生物技術和醫藥公司報告了在研新冠疫苗在1期臨牀試驗中的初步結果。

今日，康希諾生物公司（CanSino Biologics）/中國工程院陳薇院士團隊、牛津大學/阿斯利康（AstraZeneca）和輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司都公佈了各自疫苗開發項目的最新結果。陳薇團隊/康希諾生物和牛津大學/阿斯利康在著名醫學期刊《柳葉刀》上分別發佈了2期臨牀和1/2期臨牀試驗的結果。而輝瑞/BioNTech公司則在medRxiv上發佈了mRNA新冠疫苗的1期臨牀試驗的進一步結果。

這些最新臨牀結果除了彙報在研新冠疫苗激發中和抗體免疫反應以外，描述了疫苗激發的T細胞免疫反應。T細胞免疫反應是人體清除病毒感染的重要手段之一。下面我們來看一看這三項研發項目的最新進展。

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康希諾生物/陳薇團隊2期臨牀試驗結果：一次接種Ad5新冠病毒疫苗激發中和抗體和細胞免疫反應

中國工程院陳薇院士團隊和康希諾生物公司聯合開發的新冠病毒疫苗使用無法複製的Ad5腺病毒載體表達新冠病毒的刺突蛋白（S protein）。在這項2期臨牀試驗中，總計508名參與者接受了一次新冠疫苗（高劑量組，1E11 病毒顆粒，n=253；低劑量組，5E10病毒顆粒，n=129），或安慰劑（n=126）的注射。

試驗結果表明，在接受一次疫苗接種之後第28天，96%（高劑量組）和97%（低劑量組）的志願者產生能夠與S蛋白受體結合域（RBD）結合的抗體，ELISA檢測的峯值分別為656.5和571.0。

兩種劑量的疫苗接種同時激發顯著的中和抗體反應，中和抗體針對活體新冠病毒的中和活性的幾何平均滴度（GMT）分別達到19.5（高劑量組）和18.3（低劑量組）。

接種高劑量和低劑量疫苗後28天時志願者的RBD結合抗體和中和抗體水平丨圖片來源：參考資料[1]

研究人員同時使用特異性干擾素γ酶聯免疫斑點測定對志願者的細胞免疫反應進行了檢測。檢測結果表明，90%（高劑量組）和88%（低劑量組）的志願者產生了顯著的細胞免疫反應。

接種疫苗後患者的T細胞免疫反應（A，全部志願者；B，對Ad5中和抗體滴度小於1：200的志願者；C，對Ad5中和抗體滴度大於1：200的志願者。）丨圖片來源：參考資料[1]

在安全性方面，72%（高劑量組）和74%（低劑量組）的志願者報告出現不良事件，其中3級不良事件出現的幾率為9%（高劑量組）和1%（高劑量組），沒有嚴重不良事件出現。

研究人員在討論環節中指出，體內已對Ad5產生高水平中和抗體的志願者，以及年齡較大的志願者對新冠疫苗的抗體響應相對不良（仍然高於安慰劑），但是細胞免疫應答並沒有受到影響。對於這些人來説，他們可能需要再接種一劑疫苗來獲得更好的防護效果。然而，由於接種疫苗的過程也會導致患者的免疫系統產生針對Ad5的中和抗體，因此研究人員將通過隨訪進一步衡量針對Ad5的中和抗體水平隨時間的變化趨勢，從而找出進行第二次疫苗接種的最佳時間。

研究人員表示，總體來看，這一2期臨牀試驗結果顯示劑量為5E10病毒顆粒的Ad5新冠病毒疫苗表現出良好的安全性，並且可以激發人體的新冠病毒特異性免疫反應，支持使用這一劑量在3期臨牀試驗中進一步檢驗它的保護效果。

牛津大學/阿斯利康1/2期臨牀試驗結果：超過1000名志願者，疫苗激發持續抗體和細胞免疫應答

同日，阿斯利康聯合宣佈，由牛津大學（Oxford University）領導的正在進行的1/2期臨牀試驗COV001的中期結果顯示，在所有接受評估的參與者中，新冠病毒疫苗ChAdOx1 nCoV-19均可耐受併產生針對新冠病毒的抗體和細胞免疫應答。這項臨牀試驗的中期結果也在《柳葉刀》上發佈。

這款在研新冠疫苗使用名為ChAdOx1的腺病毒作為載體表達新冠病毒的刺突蛋白。ChAdOx1病毒是一種減弱的非複製型腺病毒。牛津大學已經利用這一腺病毒載體開發了多種預防其它疾病的疫苗。在恆河猴模型的實驗中，ChAdOx1 nCoV-19疫苗接種能夠讓接受新冠病毒挑戰的6只猴子保持身體健康。ChAdOx1 nCoV-19最初由牛津大學Jenner研究所（Jenner Institute）開發。牛津大學已經與阿斯利康達成合作，共同開發、生產和推廣這一候選疫苗。

COV001是一項設盲、多中心、隨機對照1/2期臨牀試驗，共有1077例健康成人受試者參加，年齡18-55歲。它評估了單劑量的ChAdOx1 nCoV-19接受與對照腦膜炎球菌結合疫苗MenACWY接種的安全性和免疫應答。10名參與者也接受了間隔一個月，兩次接種ChAdOx1 nCoV-19的疫苗接種方案。

試驗結果表明，在接受一劑ChAdOx1 nCoV-19接種的志願者中，與針對新冠病毒刺突蛋白的抗體水平在接種後第28天達到峯值，並且在接種後56天仍然維持在高水平。在兩次接種疫苗的志願者中，針對刺突蛋白的抗體水平顯著高於接種一次疫苗的志願者。

接種疫苗的志願者的刺突蛋白特異性抗體水平丨圖片來源：參考資料[2]

研究人員使用了多種方法檢測了患者的中和抗體水平。多種檢測方法得到了一致的結果，使用名為PHE MNA80的檢測方法，在接種後1個月，91%的接種一劑疫苗的參與者和100%接受第二次接種的參與者中觀察到了有效削弱新冠病毒活性的中和抗體。中和抗體水平與COVID-19康復期患者相當。

研究人員也使用了特異性干擾素γ酶聯免疫斑點測定對志願者的T細胞免疫反應進行了檢測。檢測結果表明，志願者在接種疫苗後第7天就出現細胞免疫反應，這一免疫反應在接種疫苗14天后達到峯值，並且在接種後第56天仍然維持在較高水平。不過，第二次接種疫苗雖然明顯提高了人體對新冠病毒刺突蛋白的抗體免疫反應，但是並沒有顯著進一步提高人體的特異性細胞免疫反應。

接受疫苗接種後志願者的T細胞免疫反應丨圖片來源：參考資料[2]

在安全性方面，ChAdOx1 nCoV-19組出現一次性局部和全身反應，與既往試驗和其他腺病毒載體疫苗相當。包括暫時性注射部位疼痛和壓痛、輕度至中度頭痛、疲乏、寒戰、發熱、不適和肌肉疼痛。試驗未報告嚴重不良事件，使用預防性對乙酰氨基酚（一種止痛藥）後反應減輕，第二次給藥後不良事件發生頻率降低。

目前，這款在研疫苗的2b/3期臨牀試驗已經在英國、南非和巴西展開。在英國已經有4000名志願者入組，預計將再註冊1萬名志願者。在巴西進行的臨牀試驗計劃註冊5000名志願者。

BioNTech/輝瑞1期臨牀試驗：中和抗體具有廣譜中和效應，激發病毒特異性T細胞應答

今日，輝瑞公司和BioNTech公司宣佈了雙方共同開發的mRNA新冠疫苗BNT162b1在德國進行的1/2期、開放標籤、非隨機、非安慰劑對照、劑量遞增試驗的初步數據。此前，兩家公司已經公佈了這款疫苗在美國進行的臨牀試驗的初步數據。這一候選疫苗是一種脂質納米顆粒配方，核苷修飾的mRNA，編碼新冠病毒刺突蛋白的受體結合域（RBD）抗原。在這項試驗中，總計48名志願者間隔21天，接受了兩次不同劑量BNT162b1的疫苗接種，另有12名志願者接受了一次疫苗接種。

試驗結果表明，在第二次接種後，疫苗產生劑量依賴性高水平的新冠病毒中和抗體。接種後第43天時，接受劑量為50 µg的疫苗接種的志願者血清中的中和抗體滴度達到COVID-19恢復期患者的3倍以上。而且，這些中和抗體能夠對多種新冠病毒變體產生中和作用，包括最近在世界範圍廣泛流行的D614G毒株。

BNT162b激發的中和抗體滴度（A，不同劑量的疫苗激發的中和抗體滴度；B，中和抗體滴度與RBD特異性抗體滴度之間的相關性；C，對不同新冠病毒RBD變異體的中和抗體滴度。）丨圖片來源：參考資料[4]

此外，試驗結果表明BNT162b1能夠同時誘導針對新冠病毒RBD的高水平CD4陽性和CD8陽性T細胞應答。而且在1 µg至50 µg劑量之間的T細胞應答無明確的劑量水平依賴性，表明T細胞的刺激和穩健擴增可能在低mRNA劑量水平完成。

BNT162b1誘發的CD4陽性和CD8陽性T細胞應答丨圖片來源：參考資料[4]

除了接受最低劑量水平的2例受試者以外，接受兩次疫苗接種的所有受試者均產生CD4陽性T細胞應答。RBD特異性CD4陽性T細胞的細胞因子譜系分析顯示這些細胞主要表現出輔助殺傷病毒的TH1免疫反應特徵。36名受試者中29例出現了RBD特異性CD8陽性T細胞應答。

總體而言，這些數據表明BNT162b1可安全給藥，耐受性特徵可控。所有劑量水平注射BNT162b1後的局部反應和全身事件均為一次性，一般為輕度至中度，偶見流感樣症狀和注射部位反應的重度事件（3級）。所有不良事件均自行消退，並採用簡單措施進行管理。未報告嚴重不良事件，且未因疫苗相關不良事件而退出研究。

我們期待這些積極的臨牀進展早日為世界帶來多款安全有效的新冠病毒疫苗，為控制新冠疫情提供有力的武器。

參考資料

[1] Zhu et al., (2020). Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6

[2] Folegatti et al., (2020). Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report ofa phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4

[3] Pfizer and BioNTech Announce Early Positive Update from German Phase 1/2 COVID-19 Vaccine Study, Including First T Cell Response Data. Retrieved July 20, 2020, from https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-announce-early-positive-update-german-phase

[4] Sahin et al., (2020). Concurrent human antibody and TH1 type T-cell responses elicited by a COVID-19 RNA vaccine. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.17.20140533.

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