陳根：腫瘤和免疫，逃離和調控，如何發生去往何處？_風聞

文/陳根

人類與癌症的鬥爭史非常漫長，但時至今日，癌症依然是一類讓我們感到畏懼的疾病，儘管前不久美國癌症協會在CA雜誌上的癌症統計報告顯示，癌症死亡率有所下降，但全世界罹患癌症的人數依舊在迅速增長。癌症在基因水平上千變萬化，而我們用於治療的藥物和手段還非常有限。

傳統的癌症治療主要是手術、放療和化療，但隨着醫學科學的進步，免疫治療、靶向治療、介入、射頻等治療方式不斷湧現，為癌症患者提供了新的治療途徑。腫瘤的免疫治療作為一種創新治療方式已成為腫瘤治療研究領域的一大熱點，而腫瘤微環境對免疫的調控和腫瘤進展對全身免疫的影響還有待進一步深入的發現。

腫瘤的免疫逃離

免疫療法，顧名思義，與人體免疫相關。

人體的免疫系統由免疫器官（骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結、扁桃體、小腸集合淋巴結、闌尾等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、中性粒細胞、嗜鹼粒細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞、血小板等），以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子等）組成。

正是因為免疫系統24小時晝夜不停地工作，我們的健康才能有效保護。當有外物（細菌、病毒、真菌、寄生蟲）入侵時，免疫系統立即可以調配不同功能的免疫細胞，來對付入侵外物。當人體出現異常細胞（如癌變細胞），免疫系統則可以起到監視的作用，能夠及時發現並清除體內的異常細胞，而避免了腫瘤的發生。

正常情況下，人體內的免疫T細胞是可以監測並清除腫瘤細胞的。然而**，腫瘤細胞卻****可以通過偽裝自己而逃避免疫系統的監測**。科學發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一類蛋白叫做PD-L1，當腫瘤細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結合後，T細胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識別和打擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞得以躲過免疫系統的攻擊。

而像PD-L1這種可以抑制免疫細胞功能的關鍵靶點則被稱之為免疫檢查點，通過抑制這些靶點從而重新啓動激活免疫功能的藥物就是被熟知的免疫檢查點抑制劑了。

**目前所發現的常見的免疫檢查點有PD-1、PD-L1和CTLA-4。**PD-1 是一種主要表達於活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、NK細胞 單核細胞和樹突狀細胞等免疫細胞中的跨膜蛋白，主要功能是促進T細胞的成熟。正常情況下，PD-1通過調節外周組織中T細胞的分化方向進而調控機體對外來或自身抗原的免疫應答反應，防止免疫過激的發生。

PD-L1則是一個對免疫系統起負作用的蛋白。主要表達於抗原遞呈細胞、B細胞、T細胞、上皮細胞、肌細胞、內皮細胞和腫瘤細胞中，並參與腫瘤相關的免疫應答反應。PD-L1在人的正常組織中表達量很低，但在肺癌、結直腸癌、卵巢癌等癌症中表達量非常高。因為其主要在腫瘤細胞中表達，所以將PD-L1抗體用於殺死腫瘤細胞的免疫治療方法目前被廣泛地研究。

**CTLA-4是T細胞上的一種跨膜受體，CTLA-4與B7分子結合後誘導T細胞無反應性，**參與免疫反應的負調節。1996年，JamesP.Allison課題組證明使用CTLA-4抗體可以增強免疫功能，從而抑制腫瘤的發生發展。

與免疫檢查點相對應的就是可以阻斷其發揮免疫抑制作用從而活化重啓免疫系統的免疫檢查點抑制劑，包括Nivolumab**、Pembrolizumab和Ipilimumab等。**

Nivolumab是一種完全人源化的單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其配體PD-L1或PD-L2的結合，逆轉腫瘤免疫逃逸的狀態，恢復T細胞殺傷腫瘤的活性，達到抑制腫瘤生長的目的。Nivolumab是最早進入Ⅰ期臨牀試驗的抗PD-1的抗體藥物，目前應用較為廣泛，在多種惡性腫瘤的治療中也已顯示較好的治療效果。

Pembrolizumab 是美國FDA批准用於治療晚期黑色素瘤的藥物之一，是一種抑制PD-1的人源化單克隆抗體，與PD-1有着高親和力，幾乎去除了免疫原性和毒副作用。

Ipilimumab則 是一種抗CTLA-4的全人源單克隆抗體，首先被用於黑色素瘤治療，由於其具有較好的療效，已於2011年3月被FDA批准用於治療晚期黑色素瘤。但由於單獨使用Ipilimuma的療效有限，現在多使用Ipilimumab聯合其他治療方案。

簡單來説，免疫檢查點****抑制劑的作用，就是通過不同途徑抑制它們的結合，而達到重新激活T細胞的功能，讓它恢復正常的識別腫瘤的功能，來控制腫瘤的進展，因此，免疫檢查點抑制劑扮演了一個剎車系統的角色，可以減緩這些細胞器的活動。

腫瘤的免疫調控

實際上，腫瘤與免疫的相互作用和影響是個龐大而複雜的機制，而腫瘤對免疫的破壞能力不侷限於腫瘤微環境本身，還會對全身的免疫系統造成廣泛和可變的破壞。

從腫瘤微環境對免疫細胞的調控來説，包括腫瘤微環境下淋巴系來源免疫細胞和髓系來源免疫細胞的調控。

在淋巴系來源免疫細胞中，CD8+T細胞和NK****細胞能有效殺傷腫瘤細胞，但在腫瘤微環境中，這兩種細胞的功能皆受到不同程度的抑制。腫瘤浸潤的CD8+T細胞常因分化障礙、細胞衰竭等原因出現T細胞耐受，無法識別並殺傷腫瘤細胞。NK細胞主要的抑制性受體包括PD-1和NKG2A等。此外，研究發現，NK細胞也存在其他免疫檢查點，例如NK細胞中高表達IL-1R8能抑制NK細胞的成熟，而腫瘤細胞可通過產生前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)來抑制NK細胞的活性。

髓系來源免疫細胞主要包括腫瘤相關巨噬細胞**(TAMs)和髓系來源的抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)****，**它們是腫瘤微環境中發揮免疫抑制作用的重要組分，主要通過促進腫瘤細胞的生長增殖，並抑制T細胞的功能，從而發揮促腫瘤作用。

**此外，免疫細胞除了彼此之間相互作用，還能調控間充質細胞和內皮細胞，構建腫瘤微環境的細胞調控網絡。**一方面，免疫細胞通過作用於內皮細胞，參與腫瘤血管的生成與調控，尤其是髓系來源的免疫細胞，包括TAMs和MDSCs。例如，TAMs通過分泌多種細胞因子促進腫瘤微環境中血管的生長與維持，從而促進腫瘤的發展與轉移。

另一方面，以髓系來源為主的免疫細胞通過分泌大量的細胞因子招募並激活腫瘤微環境中的間充質細胞。例如，TAMs通過分泌EGF和血小板衍生生長因子-β(plateletderivedgrowthfactor-β,PDGF-β)來調控間充質細胞的分化方向，還能分泌TGF-β激活成纖維細胞，刺激其產生大量的膠原纖維。而分泌TGF-β的Tregs細胞也在間充質細胞的調控中發揮重要作用。

從腫瘤的進展對全身免疫系統的影響來看，前不久，加州大學舊金山分校Matthew H. Spitzer領銜的研究團隊，就在《自然·醫學》公佈了腫瘤的全身性免疫壓制研究結果。

研究人員利用最新的質譜流式細胞技術，對8種癌症模式小鼠腫瘤中免疫細胞亞羣做了動態且系統地分析。發現腫瘤微環境的免疫成分在不同腫瘤模型之間差異顯著。總的來看，腫瘤相關巨噬細胞在各種腫瘤中佔比都非常大，但具體到各個腫瘤之間佔比差異較大。

例如，MC38結直腸癌和SB28膠質母細胞瘤模型中，適應性免疫細胞相對較少；LMP胰腺癌和遺傳誘導的Braf/Pten黑色素瘤模型均有廣泛的嗜酸性粒細胞浸潤；B16黑色素瘤和3種乳腺癌模型（4T1、AT3以及自體MMTV-PyMT）表現出局部免疫細胞相對丰度較低，但多樣性較高的特點。這也意味着，不同的腫瘤之間免疫狀況差異非常大。

此外，研究發現，無論腫瘤有沒有發生轉移，這種全身性的免疫改變都存在，而且在MMTV-PyMT乳腺癌模型中還與原發腫瘤大小緊密相關。總體而言，腫瘤對全身性免疫的重塑，78.4%可以用腫瘤的大小解釋，剩下的部分與肺和淋巴結轉移均相關。

具體到脾臟來看，乳腺癌對脾臟免疫的重塑導致中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞的頻率增加，B細胞和T細胞減少。此外，研究人員還發現，這種全身性的免疫壓制，可以通過手術切除腫瘤實現逆轉。

當然，無論是腫瘤微環境對免疫細胞的調控，還是腫瘤對全身免疫系統的影響，都還需要進一步的研究整合。但從現有的研究來看，免疫療法的優勢是明顯的，我們有理由相信，隨着醫學研究的進步，免疫療法很可能會和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規治療手段。人類長期抑制、甚至治癒腫瘤的夢想是有可能實現的。