著名呼吸病專家劉又寧：我們對新冠有哪些深深的誤解？_風聞

　　對COVID-19一些不同的認識與觀點。

　　劉又寧教授簡介

　　解放軍總醫院教授；解放軍呼吸病研究所首任所長；中華醫學會呼吸病學分會第七屆主任委員、內科學分會第十二屆主任委員；《中華結核和呼吸雜誌》總編；《中華內科雜誌》副總編。

　　劉又寧伉儷出席央視七夕節目，講述抗疫時的互相支持與牽掛。

　　COVID-19在全世界肆虐已半年有餘，已造成空前的生命與財產損失，好在作為一個14億人口的大國，中國已首先取得了階段性的巨大成功，並盡最大努力減少了生命與健康損失。

　　隨着時間的推移我們對COVID-19的認識在不斷更新，對某些爭議也已基本達成共識，但仍有許多重要、關鍵問題尚不清楚。這些問題不是任何某個學術權威所能解決的，而要依賴全世界相關科學家的共同智慧。

　　上週，我國發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》（以下簡稱“國家方案第八版”），應“醫學界”的邀請，作為一名重點從事呼吸衰竭治療（特別是機械通氣）與下呼吸道感染診治的呼吸科醫生，再次斗膽重談對於COVID-19與眾不同的認識與觀點，僅供讀者們參考。

　　國家診療方案的重要作用無可替代

　　但缺欠也顯而易見

　　“國家方案”已連續發佈了八版，對我們國家抗擊COVID-19的指導作用是無可替代的，同時也已翻譯成多種文字，在一定程度上指導了世界範圍的抗疫鬥爭。

　　除“國家方案”外，包括本人主筆的解放軍診療方案在內，國內不同醫療機構與醫院也制定了自己的方案，但這些方案都是以“國家方案”為藍本制定出來的。

　　第八版方案有了許多重要修改，比前幾版要更“接地氣”。比如，肯定了接觸被病毒污染物品也會被感染；明確了病毒對睾丸會造成有害影響；兒童症狀相對較輕；嗅覺、味覺減退可為首發症狀；抗體檢測會有假陰性；肥胖、妊娠者為高危人羣。特別是弱化了抗病毒藥的應用，強化了腎上腺皮質激素（激素）應用，以及提倡早期嘗試俯卧位通氣等，都是我所主張與贊成的。

在中部戰區總醫院進行新冠授課

　　但筆者個人認為，第八版尚有需進一步修改之處，或已經做了修改但尚不夠徹底。

　　1.將COVID-19稱作“肺炎”是毫無道理的。

　　世衞組織（WHO）正式命名該病以前，筆者曾稱該病為新型冠狀病毒感染，這是首個非“肺炎”的命名。有了WHO統一的COVID-19名稱以後，我們又做了相應的修改。目前的狀態是，WHO的英文名我們是承認的，但中文名稱無論是大眾媒體還是專業文章卻仍稱“肺炎”。

　　武漢疫情之初，因尚不瞭解該病全貌，稱為“不明原因肺炎”是沒問題的，甚至可以説是正確的。但後來已經清楚，相當一部分病人並不表現為肺炎，即使有肺炎者也常合併明顯的肺外表現，甚至合併像AIDS那樣嚴重的T細胞免疫功能下降，仍堅持稱“肺炎”可以説毫無道理。

　　我相信國內大多數醫務工作者對這一名稱是“不待見”的。如同在學術上將SARS稱為“非典”那樣，將COVID-19稱作“肺炎”，容易讓外人低估了中國醫療界的自我調整能力。

　　筆者認為，遵照習慣在大眾媒體上稱肺炎是可以的，但在學術文章上稱疾病、綜合徵都可以，稱“肺炎”則不合適，筆者在國內發表文章時也一直堅持着這樣的底線。

　　2.兒童不只是症狀相對較輕的問題。

　　兒童不止症狀輕，還應明確是發病率低、臨牀表現緩和、病死率低。即使在兒童發病率較高、疫情較重的美國，4歲以下年齡組發病率只佔1.6%，17歲以下年齡組病死率更小於0.1%，而50歲以上年齡組佔死亡總數達95.1%。

　　有專家認為兒童發病率低是因暴露機會少的原因，但筆者強調因家庭聚集發病常見，兒童應是最易受攻擊的對象，之所以發病不多，應當是不同年齡組ACE-2受體與病毒親合力不同。

　　3.激素對重症呼衰患者有效，抗病毒藥被過高估計。

　　在新一版方案藥物治療一節中，雖然激素的地位有所提高，抗病毒藥地位有所下降，但強度不夠，措辭也比較含糊。

　　軍隊方案明確強調COVID-19最根本的治療仍是氧療與呼吸支持。而現臨牀應用的所有抗病毒藥都是超説明書試用，至今尚無任何藥物能被大樣本RCT試驗證明會降低病死率，也沒有證明能阻止病情由輕轉重，甚至有報道説核酸轉陰時間縮短也不可靠。

　　“國家方案”對抗病毒藥有高估傾向，推薦試用、聯用藥物過多，對藥物副作用重視不夠。軍隊方案刪去了靜脈用的利巴韋林，也不推薦兩個全身抗病毒藥聯用（局部吸入除外）。要知道，流感已在全世界流行百餘年，至今仍無理想的“特效藥”。

　　筆者早在今年2月8日就強調，不要對抗病毒藥期望過高，與半年後WHO總幹事譚德塞所言“人類尚未擁有靈丹妙藥（Silver Bullet），將來也不會擁有”之説不謀而合。

　　關於激素的應用，根據筆者SARS診療時的實踐經驗及後來國內回顧性分析總結，認為與SARS同樣，激素可能對已有呼吸衰竭的COVID-19患者是有效的。SARS全世界平均病死率11%，而我國6.8%，有可能與我國激素應用普遍有關。國內SARS後的回顧性分析也證明激素對重症有呼吸衰竭的患者是有效的，能降低病死率。

　　到武漢後經過軍內專家無記名投票，絕大多數贊成激素用於重症COVID-19患者，所以我們將激素作為藥物治療的重點，寫入軍隊方案中。最近，國外大樣本符合RCT-Meta分析表明，激素可能降低機械通氣率（RR=0.74）與死亡率（RR=0.88）。

圖：軍地專家組在火神山醫院經驗交流

　　值得慶幸的是，因國內所有方案都嚴格規定了激素適應症，限制了其療程與劑量，此次不必擔心像SARS那樣會引起的嚴重副作用。

　　4.無症狀感染者應作為亞型納入臨牀診斷。

　　筆者將無症狀感染者分為三類：一是尚處於潛伏期後來確診的患者；二是真正的無症狀感染者，核酸、抗體均陽性，但無任何臨牀表現；三是核酸陽性、抗體始終陰性者。

　　第三類人羣不能被稱作“感染”，因既無感染症狀也無血清學反應，只能稱作是病毒定植者或健康病毒攜帶者。首例健康病毒攜帶者是筆者偶然發現並在央視節目中披露的，但很快就證實這一特殊人羣並不罕見。武漢有近1000萬人做了核酸測定，結果300例為核酸陽性的無症狀感染者，其中有110例之多抗體卻是陰性的，符合筆者對“健康病毒攜帶者”的定義。

　　同樣都是無症狀和核酸陽性，抗體陽性與否的主要差別是陽性者從理論上講已具備了一定的免疫能力，而陰性者可能沒有。至於二者間傳染性是否有差別，能否會出現像“傷寒瑪麗”那樣著名的“毒王”式無症狀攜帶者，尚需進一步研究。

　　據筆者瞭解，美國無症狀感染者達25%，俄羅斯無症狀感染者達40%以上，白俄羅斯則更多。與我國不同，其他大多數國家是將無症狀感染者統計在臨牀診斷之內的。我希望我國也能這樣做，以方便管理、避免混亂。

　　武漢之後北京、大連的發病人羣中無症狀感染者較前明顯增多，提示了作為一亞臨牀分型納入診斷的必要性。

　　此外，“國家方案”有重核酸輕抗體的傾向。核酸檢測優點是假陽性很少，但陽性結果不能排除檢測到的是死病毒、甚至只是病毒特異性片段，更不能排除病毒是處於定植狀態。將核酸檢測定為新冠病毒感染診斷金標準是錯誤的。

　　另一方面，核酸檢測假陰性發生率過於頻繁，有的臨牀能診斷的病人，要經過三、五次核酸檢測，才能最終得到陽性結果。因而，最好的辦法是將核酸與抗體檢測結合起來。

　　筆者認為，對於有症狀的急性期病人，如臨牀與流行病學史典型，暫時得不到核酸陽性結果，而抗體測定陽性（多為IgM陽性），是可以確診的，並應進一步證實（重複核酸或雙份血清檢測）。

　　5.“氫氧混合吸入氣”是畫蛇添足。

　　在一般治療欄目中，“國家方案”特意提到：“有條件可採用氫氧混合吸入氣”。如果目的是降低氣流阻力減少氣壓傷，氦氧混合氣更合適，也更安全。如果是為了“抗氧化”等針對性治療，則依據不足，且COVID-19患者多數要吸入高濃度氧，很難使H2濃度維持60%以上。

　　我相信沒有醫生會按上述要求來實際操作，此規定給人以以畫蛇添足的感覺。

　　我們對COVID-19有哪些新的認識

　　近半年多來有關COVID-19臨牀診治的主要進展，筆者大部分已歸納到上一節中去了，接下來班門弄斧談一些筆者並不太熟悉領域中的問題。

　　1.該病個體化差異有多大？

　　筆者的實踐感覺是，從來也沒有經歷過任何其他疾病像COVID-19那樣個體化差異如此之大。不同年齡人羣的差異前面已提到，但即使在同一年齡組，個體差異也很大。

　　比如潛伏期有人只3天，也有人長達20余天；一般病情由輕轉重在發病後10天左右，但有的病人會在20天以後才發生，更有的病人在第一次高峯緩解數日後，又迎來另一個病情加重期。病人有同樣程度的呼吸衰竭，非常類似的影像學表現，炎性介質也沒有很大的差別，但有的病人激素很有效，有的卻幾乎無效。

　　這樣的事實逼迫我們確實要重視個體差異，“一例一案”地來實施治療。

　　2.新冠病毒不具有温度依賴性。

　　疫情之初，大多數專家都推測該病毒與SARS一樣有温度依賴性，會隨着温度升高而消失，甚至有權威專家認為，因為採取了比當初SARS更徹底的隔離措施，本病可在四個月內在中國消失。但人算不如天算，隨着南北兩半球幾乎平行發病，上述美好的幻想終於破滅。

　　3.最初的病毒傳給人真的有中間宿主存在嗎？

　　多數權威的病毒學家都聲言，新冠病毒只有在中間宿主身上得到進化，才具備傳給人的能力。所以推測病毒最初產於蝙蝠後，後來經穿山甲等中間宿主而傳給人。其理由只是穿山甲分離到的病毒與蝙蝠身上病毒基因及後來患者身上分離到病毒序列很相似。現在看，穿山甲很可能與蝙蝠同樣，只是天然宿主之一。

　　作為門外漢的筆者，因無知而敢言，冠狀病毒傳給人不一定必須有中間宿主，SARS的果子狸、MERS的駱駝，被認為是中間宿主也是推測多於證據，四種令人類患感冒的冠狀病毒傳播就不需要中間宿主存在。

　　當初武漢華南海鮮市場的傳播可能並不是因為有野生動物售賣，而與後來北京新發地、大連的發病同樣，是經由與冷凍鏈有關的受到病毒污染的海鮮、牛羊肉、或其包裝而傳給人的。大連分離到的病毒與歐洲流行株很相近就是間接證據。也可以説我國除了人傳人大都是輸入外，所謂本土病例的病毒實際上也是輸入的，甚至包括最初武漢的病例！

　　在軍隊指南第一版我們就明確寫道：“COVID-19，最早在何時、何地，經由何種方式傳給人的並不清楚。”現在看有可能新冠病毒早已在人類生存的環境中存在。

　　疫情的長期轉歸與疫苗的實用價值

　　當我們不再期望隨天氣轉暖而疫情消失，那終究會是什麼樣的結局呢？

　　筆者認為在2～3年內病毒很難在地球上徹底消失，但在中國再次像武漢那樣的大規模暴發也是不太可能的。總的趨勢是會小規模發病此起彼伏，其主要原因是病毒的真正來源仍不清楚，疫情最終消失與否與以下因素有關：

　　1.全世界是命運共同體，國家間人員交往不可能永遠阻斷。

　　疫情的終結不取決於控制好的國家，而取決於控制差的國家。各個國家間疫情之隔只不過就是一道飛機艙門或一片受到污染的冷凍食品包裝塑料而已。

　　2.患病後自然獲得性免疫時間長短。

　　SARS與MERS患病後免疫能力一般認為可持續半年以上。但香港新近報告一男性病人，在首次發病4個半月後再次感染，二代測序方法證實，二次感染的病毒有多達24個核酸序列的差異，首次在臨牀上證實了自然免疫持續時間有限。

　　最近的研究表明，COVID-19病後2～3個月血清抗體就已顯著下降。如果確實如此，所謂羣體免疫就是極不可靠的。但除體液免疫外尚有細胞免疫功能存在，對於後者能持續多久尚無答案。權威流行病學家説冠狀病毒感染後免疫能力都會較長，但不要忘記還有四種致感冒的冠狀病毒，患病後幾乎無免疫力。

　　筆者估計新冠病毒可能介於SARS、MERS與感冒病毒之間。

　　3.疫苗的實際效果怎樣。

　　疫苗研發進展極快，令人高興的是已經進入III期臨牀的七種疫苗中有四種是中國研發的，並且另外三種中的兩種也有我國不同程度的參與。疫苗的效果取決於天然免疫時間的長短，只有極個別疾病患病後可獲得終生免疫。一般認為，人工免疫（疫苗）持續時間不會超過天然免疫（患病）太久。其他影響因素還有疫苗的佐劑，免疫原是否多樣化等。

　　據説中國四種疫苗中的三種是全病毒滅活疫苗，可以獲得較全面的免疫抗原。而轉基因疫苗一旦病毒在關鍵部位發生了變異，就會失效。至於目前已發生的病毒變異，多數學者認為不會影響到疫苗的效果。

　　疫苗本身是非常值得期待的根本預防措施，但也要綜合考慮其副作用及有效性。我國已制定出相應法規要求疫苗提供的免疫能力不短於半年。至於有效率、一次或重複注射如能達到75%就是非常理想的了。

　　4.北半球即將發生的秋冬季流感對COVID-19疫情會有多大影響。

　　我不認為隨着冬季流感到來COVID-19肯定會發生第二波大流行，但低温環境有利於病毒存活是無須懷疑的。倘若流感大流行，會增加鑑別診斷的困難和進一步加重的醫療負擔，後者才是更值得重視的。

　　5.向流行病學與防控專家致敬。

　　疫情的結束離不開你們的卓越工作，新近北京、大連、新疆等地的疫情控制速度驚人。你們總是能及時找到“零號”病人，並發現、徹底隔離、隨訪了所有的密切接觸者，在最短時間內將疫情撲滅，作為外行，我看得有些眼花繚亂，心裏由衷地佩服。

　　有了你們這樣的舉世無雙的優秀隊伍再加上我國獨特的體制的配合，哪怕將來某時、某地又有了小的流行，我們也是放心的！