陳根：不吃藥的精英控制者，能給99.5%的HIV感染者帶來希望嗎？_風聞

文/陳根

自1981年6月5日，美國疾病預防控制中心第一次報道艾滋病（AIDS）以來，此後40年時間裏，這種病毒已經傳播到世界各地。目前全世界有超過3600萬人感染艾滋病。據中國疾控中心、聯合國艾滋病規劃署、世界衞生組織聯合評估，截至2018年底，我國估計存活艾滋病感染者約125萬，估計新發感染者每年8萬例左右。

由於引起艾滋病人類免疫缺陷病毒（HIV）可以攻擊人體免疫系統的指揮中樞——CD4 T細胞，從而使人體免疫系統癱瘓造成極高死亡率，所以患者往往需要接受抗逆轉錄病毒療法（ART）以控制疾病進展。

**更重要的是，****HIV作為一種RNA病毒，其基因組具有較高的突變率，這就使得艾滋病的預防疫苗和治療藥物的開發變得十分困難。**就在今年2月份，被科學界寄予厚望艾滋病候選疫苗HVTN 702臨牀試驗宣告失敗。

HIV病毒的高突變率和高耐藥性使得艾滋病成為“不治之症”。**然而，凡事****總有例外。**大約0.5%的HIV感染者，似乎天然就具有對該病毒的控制能力，無需接受ART治療就能夠很好地抑制病毒在體內的複製，這些人被稱為“精英控制者”。此外，2009年NEJM雜誌報告的首例“HIV自愈”病例，受到了學界廣泛關注。而2019年至今，“HIV自愈”病例全球範圍內只再添了三例。

精英控制者會給餘下的99.5%帶來希望嗎？“HIV自愈”病例又將帶給艾滋研究什麼啓發？

不吃藥的精英控制者

通常情況下，當病毒進入人體時，會受到來自免疫系統的猛烈攻擊。白細胞會立即做出應答，釋放抗病毒蛋白，攻擊受感染的細胞並招募後援。然而，HIV卻可以突破免疫系統的極限，並且感染一種很關鍵的免疫細胞，那就是能幫助身體對抗病原的輔助性T細胞。

HIV會先吸附並穿入細胞，一旦進入細胞後，病毒就會帶上它的酶和遺傳物質，向細胞核靠近。其中，逆轉錄酶會把病毒RNA轉變成一段DNA。這段DNA會插入細胞的基因組，迫使細胞吐出HIV蛋白和遺傳物質，生成新的病毒拷貝。

HIV 在感染者體內將其遺傳信息插入人類的基因組，就被稱為 “前病毒”。這些前病毒長期存在人體中，等待着合適的**“激活”時機。然後再次大量複製，****這也正是HIV難以根除的原因所在。**一般而言，HIV感染者需要服用抗逆轉錄病毒療法（ART）藥物以抑制病毒複製。

然而，被稱為“精英控制者”的HIV感染者卻無需抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）藥物，即可將血液中的 HIV 病毒保持在無法檢測的水平，甚至長達數年之久。近日，一項發表在《自然》雜誌的研究給出了答案，這項由華人學者、哈佛醫學院副教授於旭領導的研究發現，在這些精英控制者中，病毒經常整合到人類基因組的特定區域，其中的病毒轉錄受到抑制。

研究團隊使用最新測序技術精確繪製了完整的 HIV 基因組在人類基因組中的位置，以此比較了 64 名保持 HIV-1 無藥控制者和 41 名正在接受 ART 治療者細胞中的前病毒。主要有三個發現：

第一，儘管精英控制者體內的前病毒數量更少，但是基因組完整的前病毒序列佔比更高，甚至有4名精英控制者基因組完整的前病毒序列佔檢測到的前病毒物種的100%。這意味着，它們在轉錄時具有產生感染性病毒顆粒的潛力。值得注意的是，這些前病毒顯示出更有限的突變逃逸證據，這説明，它們是在疾病過程的早期播種並長期存在的。

第二，在“精英控制者”中，45％的原病毒位於“基因沙漠”****中，即很少發生轉錄的染色體區域。在接受抗逆轉錄病毒治療的人中，這一數字為 17％。

研究人員使用匹配整合位點和前病毒序列（MIP-seq）分析對病毒已整合到宿主基因組中的位點進行了研究。結果發現，精英控制者中的完整前病毒序列更可能整合到DNA的非蛋白質編碼區域或19號染色體上的KRAB-ZNF基因中。這些區域由轉錄活性較低的異染色質組成，通常不利於HIV-1整合。

這意味着HIV被鎖定在細胞的基因組中，並且病毒基因組被阻止用於製造更多病毒，因此無法引起疾病。

**第三，****研究人員對可及染色質區域（可能進行轉錄的區域）進行了分析，發現精英控制者的DNA中的病毒整合位點往往離宿主基因組轉錄起始位點更遠。**這也説明精英控制者的基因組不太可能主動產生病毒轉錄物和蛋白質。

對精英控制者的研究提供了一種功能性治療（HIV）的可能性的自然原理證明，至少在原則上，通過自然的免疫介導機制，可以自發地治癒HIV-1感染。當然，目前的研究距離真正揭示無藥感染者自然控制病毒的機制還很遠。但新技術、新方法的出現，會幫助研究更多揭示 HIV轉錄與整合的方式，為HIV感染者更好地控制體內的病毒提供希望。

HIV自愈患者，40年內僅4例

學界對精英控制者的研究長達數十年，與此同時，是自世界首例“自發痊癒”的艾滋病患者報道後對HIV自愈的高度關注。目前，已有4例病例出現了HIV DNA消失的情況，因此被認為接近於HIV“根治”。其中3例發表在了重要期刊，另外一例在AIDS 2020進行了會議報道。

2009年，ENJM雜誌報道了首例HIV自愈病例，也被稱為“柏林病人”。2007年，同時患有艾滋病和白血病的Timothy Ray Brown在德國柏林接受了骨髓幹細胞移植治療。這名骨髓捐贈者本身含有一種罕見的基因突變（CCR5），這種突變可使免疫細胞對HIV產生抵抗力。

一年後因為白血病復發，Timothy Ray Brown再一次接受了來自同一個捐贈者的骨髓移植。骨髓移植後，Timothy Ray Brown出現了純合體，並出現了強烈的移植物抗宿主排斥反應（GvHD）。而**後****，兩種疾病均從他體內消失，在第一次骨髓移植前一天至後548天，Timothy Ray Brown停止了抗病毒治療，**至今未復發。

十年後，全球出現了第二例HIV自愈病例。2019年3月5日，《Nature》期刊發表了一篇以“HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation”為題的論文，首次介紹了第二例接受幹細胞移植治療艾滋病的成功案例——也就是“倫敦病人”。

該HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植後很快變成了供體純合型，併發生了輕度GvHD。他在接受骨髓移植後16個月停止了抗病毒藥，在之後的18個月沒有出現病毒反彈。

其外周血病毒載量小於1拷貝/毫升（檢測極限以下）。反應其病毒儲藏庫含量大小的金標準檢測方法（VOA法）檢測不到該患者有任何完整的病毒儲藏庫成分。更為重要的是，該病人的HIV抗體滴度逐漸減少，最終發生了血清轉陰，這一現象也是在柏林病人之後第二次出現。

今年Nature雜誌再報道了一例HIV自愈病例，被稱為舊金山病人這個病例是唯一一例未接受任何治療而自發治癒的病例，是一個精英控制者的極端情況。該病人1992年確診HIV，但始終沒有服藥。該病人1995-2019年24年時間進行了34次病毒載量檢測，病毒載量始終低於檢測極限。

其基因組中雖然有整合的HIV，但1.5 billion PBMC中沒有完整的HIV全長DNA，14 million resting CD4中沒有完整的HIV全長DNA；用qVOA方法檢測的340 million resting CD4中沒有釋放出複製全能型HIV。這個特殊病例作為一種精英控制者的極限情況，説明了通過宿主免疫和病毒相互作用，HIV感染也可以出現一種自限性消除，即HIV也可以自發痊癒。

最後一例“聖保羅病人”在AIDS 2020進行了會議報道，這個病例來自於巴西2014年開展的SPARC-7臨牀試驗。該治癒試驗給予了30名受試者應用了DTG + CCR5抑制劑Maraviroc + 一種儲藏庫激活劑煙酰胺（NAM）。

其中一名35歲患者，2012年10月確診HIV感染，2012年12月開始AZT/3TC+EFV抗病毒治療。該患者2015年9月進入上述SPARC-7研究，2016年9月研究結束，2019年3月開始實驗性停藥ATI。患者在試驗期間，發生了短暫blip，證明儲藏庫可能被NAM釋放。

**ATI病毒載量不反彈是評價HIV治癒的金標準，該患者在ATI期間，其病毒載量均檢測不到。**神奇的是，在ATI之前，NAM治療之後，這個患者HIV DNA逐漸檢測不到，而應用VOA assay不能釋放出HIV病毒，説明其儲藏庫逐漸消失。更神奇的是，在ATI階段患者的HIV抗體逐漸轉陰，而CD8細胞激活減少。

從學術角度，個案有時會成為診斷和治療的突破點。而無論是精英控制者還是HIV自愈患者，這一獨特的羣體都提供了某種概念上的證明。我們依然沒有辦法完全從體內清除HIV，甚至離HIV的治癒也還有很長的路要走。但是，這些證明都展現了對戰勝艾滋的希望，讓人類離結束這場與艾滋病長達40年的拉鋸戰一近再近。