陳根：從先天“努力”到後天條件，癌症演化都經歷了什麼？_風聞

文/陳根

所有癌症都在細胞中開始。

我們的身體由超過一億（100,000,000）個細胞組成，而癌症則始於一個細胞或一小組細胞的變化。癌細胞從出現到擴增，再到轉移，它們為了獲得生存空間爭奪養分，選擇了許多生命體無法實現的演化策略。

癌細胞的惡名昭著讓許多人認為，癌細胞在突變後能夠輕鬆奪取身體的控制權，進而成為“生命殺手”。但事實上，癌細胞想要獲得生命控制權**，達到力壓其他細胞的程度，也需要很多先天****“努力”**和後天條件。

先天“努力”的癌細胞

儘管人體中不同類型的細胞做着不同的工作，但它們的工作原理基本相似，都由細胞核調控細胞遺傳和代謝。細胞核內部有數千個基因組成的染色體，其中，基因含有長串DNA（脱氧核糖核酸），這些編碼信息則調控着細胞的表現。

通常，基因可以確保細胞以有序和可控的方式生長和繁殖，這也是為了確保身體當中所產生的細胞是健康的，以保證我們的身體健康。

在先天努力方面，基因突變，是癌細胞發展的關鍵。

在細胞分裂時，突變可能偶然發生，而當細胞產生突變時，這表示人的身體當中的一些健康細胞不再接受身體的指令，並且很有可能已經失控了。突變賦予了突變細胞相對於鄰近細胞的某些選擇性優勢**，當其出現在一組基因中時（稱為****“癌症驅動基因”****），其突變形式會影響一系列細胞關鍵功能的穩態發育。**

突變的發生和細胞週期有關，例如修複基因突變，週期蛋白P53突變。但事實上，正常細胞和癌細胞裏P53的突變發生率相差不多，這説明僅僅有這些突變，對於推動癌細胞演化來説還遠遠不夠。

除了細胞週期，免疫似乎也能解釋一部分原因。如果監測和清除異常細胞的免疫系統的相關基因發生了突變，癌細胞或許將擁有可乘之機，但這也不是全部的答案。根據 Carcinogenesis 的一項研究，像免疫缺陷的艾滋病患者，除了卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他癌症的發生率並沒有顯著提升。

事實上，對於癌細胞的演化研究一直是科學努力的方向。

9月2日，《自然》的一項新研究指出**，癌細胞中常見的染色體不穩定性很可能參與了癌症的發展和演化過程****，這種不穩定性會直接造成體細胞基因拷貝數改變（SCNAs）的現象，**這為癌細胞的誕生再添理論支持。

具體來説，研究人員使用多樣本定相和SCNA分析來自22種腫瘤類型的394個腫瘤的1421個樣本，以顯示連續的染色體不穩定性導致普遍的SCNA異質性。

結果顯示，99%的腫瘤都至少帶有一種亞克隆（從一個克隆的DNA片段上分割幾個區域，分別將之克隆到新的載體上，獲得一系列新的重組子），而在45%的腫瘤中，有超過1/5的基因組都是亞克隆SCNAs**。****這説明，在癌症在演化過程中，染色體非常不穩定。**一些乳腺癌細胞系中，亞克隆基因比例已經高達44%。

而在原始的癌細胞中，有49%的樣本會出現染色體丟失現象，例如丟失人類白細胞抗原基因，甚至8號染色體短臂完全消失，變成單倍拷貝。而還有一些基因區域，癌細胞明顯喜歡進行擴增，例如1號染色體上的BCL9，MCL1和ARNT，但不論是染色體的丟失還是擴增，都製造了腫瘤生長有利條件。

另外，還有一些基因也是癌細胞傾向於進行多倍擴增的，例如擴增 TERT 基因用於製造端粒，擴增MYC 基因用於生長和增殖。

除了選擇特定的基因，許多癌細胞還會選擇性地僅獲得或僅丟失來自父系或母系的染色體，染色體不穩定性可以使得能夠連續選擇SCNA，SCNA被確定為在整個腫瘤進化過程中經常平行發生的有序事件。

而這一系列事件都屬於癌細胞的演化法則，只是執行的版本不同。目前，究竟丟失和獲得染色體帶來的演化優勢是固定的還是隨機的，研究仍然不確定。

當然，儘管這種瘋狂的演化策略是癌細胞最終佔據其他細胞生存空間的手段，但也可能成為未來科學家進行重點打擊的方向。如果削弱演化優勢就能阻止癌細胞發展，那麼癌細胞的演化優勢也能轉變成醫療的優勢。

 從癌細胞到癌症演化

在經過突變的癌細胞誕生後，癌症的發展就進入了與免疫系統的戰爭。

正常情況下，人體內的免疫T細胞是可以監測並清除癌細胞的。然而**，癌細胞卻可以通過偽裝自己而逃避免疫系統的監測**。科學發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一類蛋白叫做PD-L1。當癌細胞表面的PD-L1與免疫T細胞表面的PD-1結合後，T細胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識別和打擊癌細胞的能力，癌細胞得以躲過免疫系統的攻擊。

躲過免疫系統攻擊的癌細胞停留在它們已經發育的身體組織內，例如，膀胱襯裏或乳房導管。這種淺表癌症被稱為原位癌或癌，癌細胞生長和分裂以產生更多細胞並最終形成腫瘤。

腫瘤可能含有數百萬個癌細胞。所有身體組織都有一層基（膜），可以保持組織內的細胞。而當癌細胞突破這種膜時，就被稱為侵入性癌。

隨着腫瘤變大，其中心越來越遠離其生長區域的血管。於是，腫瘤中心的氧氣和營養成分越來越少。由於像所有健康細胞一樣，癌細胞不能沒有氧氣和營養物質。因此，癌細胞們發出信號，也稱為血管生成因子，鼓勵新血管生長到腫瘤。而一旦癌症可以刺激血管生長，它就會變得更大更快，並刺激數百種新的小血管（毛細血管）的生長，最終再次帶來營養和氧氣。

此外，腫瘤會在人體內佔據更多空間以至於對周圍結構造成壓力，包括從它開始的地方再隨機發展。事實上，具有強壁和諸如軟骨的緻密組織的大血管難以生長成腫瘤。因此，腫瘤通常沿着“阻力最小的路徑”生長。

這就是真正的癌症，也就是所謂浸潤癌，表示癌細胞已經從發生的部位向更深的地方侵襲浸潤**。**在臨牀分期中通常用T表示，T1、T2、T3等則是進一步的浸潤程度的細分。在這個階段，癌細胞生長會擠壓並阻塞該地區的小血管。由於血液和氧氣水平較低，一些正常組織將開始死亡，這使得癌症更容易繼續推進。

與正常細胞相比，癌細胞具有無限增殖，細胞間的粘着性降低，和其分裂和增殖並不因細胞相互接觸而終止的特性，令癌細胞的轉移和擴散具有超越正常細胞的非凡能力，而轉移也成為了惡性腫瘤的特徵。

癌細胞的轉移一般都會轉移到特定的目的地，而不會影響到其他的器官，因此也被稱為“器官親和性”。比如乳腺癌會容易轉移到所屬的淋巴結或肺和肝，前列腺癌會轉移到骨、脊柱等；胃癌會轉移到所屬淋巴結，對胃壁造成侵犯；肺癌細胞還會轉移到腦部。

**常見的癌症轉移主要有骨轉移、肝轉移、腦轉移、肺轉移、淋巴結轉移、惡性胸水、惡性腹水等，**這個階段也被稱為轉移癌。轉移癌是絕大部分癌症患者死亡的原因，這也給研究提供了新的路徑。如果説人體當中有一種物質能夠幫助體內癌細胞進行移動的話，就意味着有可能找到一種能夠阻止癌細胞擴散的物質，這將給癌症治療帶來更多的可能性。

超越“運氣”理解癌症

根據2020年《世界癌症報告》，當前，癌症居於大部分國家30~69歲居民死因的前2位，儼然稱為威脅人類生命的主要原因之一。預計全球每年新發癌症病例將從2018年的1800萬人增加到2040年的2700萬人，上升了50%。其中，發展中國家增長的幅度高於發達國家。

儘管癌症的演化和發展受先天身體機能等內在風險因素的影響，但癌症並非絕對的運氣影響。美國紐約州立大學石溪分校癌症研究中心（Stony Brook Cancer Centre）的研究團隊曾通過計算機建模、人口數據、基因分析等方法分別得出內源因素和外源因素對癌症產生的影響大小。結果顯示**，不同研究方法都指向了相同的結論，即“70%至90%的患癌風險源於外源因素”****。**

進一步來説，煙草製品、病毒和細菌感染、飲酒、紫外線、電離輻射和電磁場、膳食和營養因素、肥胖和缺乏運動、食物致癌物、空氣/水/土壤/食物污染、特殊職業、藥物致癌物是主要的癌症病因或危險因素。

無疑，過去幾年中，戒煙和疫苗接種防癌方面取得了很大的成績。但是在增加體育運動，建立健康的膳食習慣，避免伏案久坐，預防肥胖方面顯然還需要做出更大的努力。除了改變生活方式，加強癌症篩查，進行化學預防，接受預防性手術，都是降低遺傳易感個體患癌風險的有效方法。

癌症不是單一的疾病，而是一大類疾病的統稱。不同癌症的病因、發病過程、篩查診斷方法均不同，因此預防方法也不同。即便如此，減少已知人類致癌物暴露仍是預防腫瘤最有效的方法。儘管**“運氣”確實是無處不在的，但我們真正要做的，是從正確的角度、用正確的方法理解和預防癌症**。