新冠疫苗潛在風險:ADE效應究竟有多可怕?_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴(ID:fanpu2019),阅读更多!2020-09-16 13:04
本文要點:
1、抗體依賴增強(ADE)效應主要發生在具有Fc受體的免疫細胞。許多病毒(包括冠狀病毒)都發現了ADE效應的證據,主要表現是增強病毒感染能力。
2、體外實驗發現ADE現象,不代表一定會影響臨牀結果。
3、提高抗體質量是減少疫苗ADE風險的關鍵。
撰文 | Gene
近來,各國的新冠疫苗研發紛紛進入三期臨牀階段,新冠病毒(SARS-CoV-2) 疫苗的安全性問題再次進入公眾視野。不少文章都提到,ADE效應可能是新冠疫苗的潛在風險。
什麼是ADE效應?ADE全稱Antibody-dependent enhancement,意為抗體依賴性增強,比較通俗的解釋是:病毒在感染細胞時,由於某些原因,體內已有的相關抗體會增強病毒的感染能力。換言之,經自然免疫或疫苗接種後,再次接觸相關病毒時,體內產生的抗體可能會增強其感染能力,最終導致病情加重。
那麼,ADE在科學上是如何解釋的?新冠病毒是否也存在ADE效應?我們應該怎樣避免?本文將深入介紹病毒的ADE效應,希望幫助大家正確理解科學現象和科學結論。
抗體依賴性增強效應的發現
抗體(antibody)最早是由德國科學家貝林(Emil Adolf Von Behring)和日本科學家北里柴三郎(Kitasato Shibasaburo)共同發現的。他們發現,將感染破傷風桿菌的兔子血清注入小鼠體內,可以使小鼠免受破傷風桿菌以及破傷風毒素的侵害[1]。隨後,貝林又給豚鼠注射了滅活的白喉桿菌和白喉毒素,發現豚鼠的血清也具有了抗白喉桿菌和白喉毒素的保護性[2]。因此,貝林認為免疫後的動物血清中會產生一種名為“抗毒素(antitoxin)”的保護性物質,可以與外來抗原(antigen)反應而起作用。
“抗毒素”也就是後來所説的抗體,1891年,德國科學家埃爾利希(Paul Ehrlich)首次使用了“抗體”(antikörper)一詞[3]。後來科學家又發現抗體主要分為五種亞型:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。
抗原(antigen)是指病原體上能夠被免疫細胞特異性識別的分子。每個抗原可以有一個或多個抗原表位。抗原表位更加細緻,它是抗原分子中決定抗原特異性的化學基團。免疫細胞(或抗體)主要通過識別抗原表位來與抗原相互作用,進而引發免疫反應。(見下圖)
1964年,澳大利亞科學家Royle Hawkes在一次實驗中意外地發現,在高度稀釋的雞抗體血清的環境中,黃病毒科的多種病毒對雞胚成纖維細胞的感染性增強[4]。這一發現與“血清具有保護作用”的認識相矛盾,Hawkes對自己的發現產生了懷疑。
3年後,Hawkes終於證實,血清確實有可能增強病毒的感染性,並進一步發現,這一現象和血清中的IgG抗體有關[5]。抗體本是機體抵抗病毒入侵的盾牌,但病毒卻可以“以子之盾,化己之矛”,依靠抗體的幫助入侵細胞。這是人類首次認識到病毒的抗體依賴性增強效應,但當時Hawkes並沒能解釋這一現象的具體機制。
現在,廣義的ADE認為:
一些不理想的抗體可以增強病毒感染能力,甚至協助病毒進入原先無法進入的細胞,進而導致病毒大量複製或免疫細胞應答異常,最終使感染者病情加重,導致組織病理損傷。
直到 1977年,登革熱領域的先驅、著名病毒學家Scott Halstead才將登革熱病毒(dengue virus,DENV)在臨牀上引起的重症登革熱和ADE聯繫起來——部分感染者康復之後獲得了對登革熱病毒的免疫力,然而一段時間後,當這些患者第二次感染登革熱病毒時,病情反而比第一次更嚴重。
登革熱病毒分為不同的血清型(即病毒的亞種),實驗發現,對I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒感染後,體內的登革熱病毒不但沒有被清除,病毒水平反而還明顯高於其他猴子。Halstead進一步發現,登革熱病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白細胞中複製得更快。基於種種證據,Halstead得出結論,ADE和白細胞有關:在有抗體的條件下,病毒可以在白細胞中大量複製[6-8]。
為什麼發生在白細胞?
這要從病毒感染細胞的步驟説起。病毒在進入人體後,首先通過自身的膜蛋白與人體細胞表面受體結合,之後通過膜融合或細胞內吞作用進入細胞,隨後釋放遺傳物質,進行復制裝配,最後釋放病毒“子代”,繼續感染其他細胞。
病毒入侵白細胞的過程亦不例外。Halstead解釋説,ADE是由白細胞表面的Fc受體(FcR)介導發生的。在抗體的Fab段識別和結合病毒後,抗體的Fc段與白細胞(包括單核巨噬細胞、B細胞、中性粒細胞等)表面的Fc受體相互作用,使病毒粘附於白細胞表面,促進了白細胞對病毒的內吞作用,相當於“引狼入室”,增強了病毒的感染能力。這也是目前ADE發生的最主要機制。
什麼是抗體的Fab段和Fc段?一張圖帶你認識——
圖1. 抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)分子,基本結構呈“Y”字形。Y字形的兩臂是識別外來抗原的關鍵所在,所以也稱為抗原結合片段(fragment antigen binding),即Fab 段;Y字形的根部稱為可結晶片段(fragment crystallizable),即Fc段,主要負責調節免疫細胞活動。另外,Fc段也與ADE有關。| 作者作圖
隨後,著名病毒學家、香港大學公共衞生學院前院長Malik Peiris通過更詳細的實驗證據闡明瞭這一機制[9, 10]。Peiris發現,在西尼羅病毒(WNV,屬於黃病毒科)感染巨噬細胞系的過程中,阻斷白細胞表面的特定Fc受體與抗體Fc段的結合,就可以阻斷病毒感染的ADE效應。其他研究者在登革熱病毒和黃熱病毒(YFV,屬於黃病毒科)的實驗中也得到了同樣的結論[11, 12]。黃病毒科因為ADE而一時名聲大噪。
ADE機制不止一種
1983年,馬來西亞病毒學家Jane Cardosa發現了黃病毒科的另一種ADE機制。實驗中,在IgM抗體存在的條件下,西尼羅病毒對淋巴瘤細胞的感染性增強。然而,像過去一樣,阻斷細胞表面的Fc受體,卻不再有用;而如果阻斷抗體Fc段與細胞表面的III型補體受體(CR3)的結合,則可以停止病毒的感染性增強作用[13]。
補體(complement)是血清中一組活化後具有生物活性的蛋白質,可對特異性抗體起到補充和輔助作用,主要介導非特異性免疫和炎症反應。補體系統包括補體固有成分、補體調控成分和補體受體(CR)。
這意味着,Cardosa實驗中出現的ADE效應是由細胞表面的補體受體介導的。IgM抗體的Fab段識別並結合病毒後,抗體的構象改變,暴露出Fc段的補體結合位點——本來,這是為了激活補體系統,幫助抵抗病毒,然而出招便露破綻——補體系統被激活後,病毒-抗體複合物與靶細胞上的補體受體相結合,反把病毒送進了細胞內部,進一步增強了感染。
這一途徑獨立於Fc受體介導的ADE,因為Fc受體只在免疫細胞中表達,而補體受體表達的細胞類型則相對較廣[14],病毒加劇入侵的細胞範圍也更廣。
目前,Fc受體介導和補體受體介導是ADE最常見的兩種機制。除了黃病毒科外,科學家們也相繼在其他病毒科的多種病毒中都發現了ADE現象,其中機制亦不完全相同。
冠狀病毒中的ADE效應
冠狀病毒(CoV)中的ADE效應首次發現於1980年[15]。著名冠狀病毒學家Niels Petersen對幼貓進行貓冠狀病毒的感染實驗,引發貓傳染性腹膜炎(FIP)。實驗中,他發現自然條件下貓傳腹病毒FIPV*抗體陽性的幼貓比抗體陰性的幼貓發病時間更早,死亡也更快,也就是説對FIPV有免疫力的幼貓在被感染後,疾病反而更嚴重。
*注:FIPV是貓冠狀病毒FCoV的一種。
一年後,研究者證實,預先注射抗FIPV血清或抗體(實驗中稱為被動免疫)的幼貓,在感染FIPV時,發病時間和死亡時間同樣早於對照組的幼貓[16]。1990年,研究者給幼貓打FIPV疫苗(實驗中稱為主動免疫),在體內確認檢測到抗體後,再用FIPV去感染這些幼貓,也得到了相同的結果[17]。至此,FIPV感染過程中的ADE現象終於廣為人知。
又過了兩年,研究者才發現了貓冠狀病毒ADE效應的機制。原來,某些抗FIPV的IgG抗體可以增強FIPV對巨噬細胞的感染能力,且該過程和 Fc受體相關[18]。此後,對FIPV 的ADE效應的研究越來越多。
圖2. Petersen與FIPV感染康復的小貓Tony[19]。
2005年,研究人員在實驗中首次發現,針對人SARS冠狀病毒(SARS-CoV)的抗體可以增強另一種SARS毒株對宿主細胞的感染[20],並且在人B細胞和巨噬細胞中,SARS病毒的ADE效應與特定類型的Fc受體(FcγRII)相關,阻斷這一受體可以阻斷ADE的發生[21, 22]。
值得注意的是,SARS-CoV通過ADE感染巨噬細胞的過程,並非是通過單純大量複製病毒加劇感染(圖3A),而是干擾各種細胞因子信號(圖3B),導致巨噬細胞在中後期負擔過重,出現活化異常,炎症因子分泌增加,最終造成急性炎症和機體病理損傷[23, 24]。
圖3. 不理想的抗體導致冠狀病毒感染加劇的兩種方式。綠色代表抗體,黃色代表細胞,細胞表面突起的藍色為Fc受體。| 改編自參考文獻[25]。
另一項針對MERS冠狀病毒(MERS-CoV)感染的ADE的體外研究發現,有些不理想的抗體和病毒表面的刺突蛋白結合後,可以使刺突蛋白的構象發生改變,結果,不但病毒仍然可以和相應的細胞表面受體結合,同時抗體的Fc段也可以與細胞表面的Fc受體結合,反而讓病毒更容易進入細胞[26]。這説明如果初次感染時誘導的抗體不夠理想,也可能直接引發ADE效應。
基於SARS 和MERS冠狀病毒的證據以及臨牀研究,已有研究者合理推測,新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染也存在ADE效應[27, 28]。最近的一項體外研究(預印本)顯示,SARS-CoV-2的單克隆抗體MW05可能通過Fc段與靶細胞表面的特定受體(FcγRIIB)結合,引起ADE效應,具體結果仍需進一步驗證[29]。除此之外,另一項預印本研究顯示,在新冠病毒感染的重症患者中,IgG抗體可能會誘導巨噬細胞產生超炎症反應,進而損壞肺內皮細胞屏障的完整性,引發微血管血栓[30]。
什麼是“不理想”的抗體?
決定抗體是否會引起ADE的因素主要包括:抗體的特異性、滴度、親和力以及抗體的亞型[25]。
SARS 疫苗包括不同種類,針對刺突蛋白(S蛋白)的疫苗和核衣殼蛋白(N蛋白)的疫苗所選擇的抗原不同,誘導出的特異性抗體也不同。在小鼠實驗中,給小鼠打疫苗後, 這兩類疫苗誘導出的特異性抗體滴度是相似的,隨後,再讓這些小鼠感染SARS-CoV,發現編碼N蛋白的疫苗會誘導小鼠分泌更多的促炎症因子,小鼠體內某些白細胞的肺部滲透也相對增加,肺病理學變化相對更為嚴重[31]。
相似地,在猴子模型中,針對SARS-CoV的刺突蛋白的不同表位的抗體,其誘導的反應也各不相同,有些可以起到很好的保護作用,有些則容易引起ADE效應[32]。
抗體滴度低也容易引起ADE效應,例如在SARS或MERS冠狀病毒感染過程中,如果增加抗體滴度則可以抑制ADE,並促進中和反應的發生[26, 33]。在中和反應過程中,高親和力的抗體還會比低親和力的抗體保護效果更好[34]。
具有中和作用的抗體叫做中和性抗體。中和作用指的是抗體Fab段與相應的抗原表位結合,封阻其受體結合位點或致其構象改變,使抗原無法進入細胞。
抗體的親和力,通俗來講是指抗體同抗原結合的牢固程度。
此外,抗體的亞型不同,其Fc段調節免疫細胞的功能也各不相同:IgM能夠更有效的激活補體系統,產生促炎症反應,IgG則根據細胞表面不同的Fc受體來調節免疫反應,如在SARS-CoV感染過程中,有些類型的Fc受體(FcγRIIa和FcγRIIb)可以介導ADE發生,有些(FcγRI 和FcγRIIIa)則不能[33]。進一步的,同一類型的Fc受體的不同剪接體(isoform),引發的ADE效應也不盡相同[35]。
疫苗研發如何避免ADE?
在新冠疫苗的研發過程中,減少ADE風險的關鍵在於提高抗體的質量,主要包括抗原表位與佐劑的選擇。
抗原表位的選擇尤其重要。此前SARS疫苗的開發過程中,在小鼠或猴子身上,有些疫苗一定程度上可以引發ADE效應,或引起由嗜酸性粒細胞介導的免疫病理學變化[20, 23, 36]。究其原因,可能是疫苗中起主要貢獻的優勢抗原表位誘導出的抗體質量(主要是滴度)不理想。
所謂佐劑,就是預先或與抗原同時注射的物質。佐劑可以有效增強機體對抗原的免疫應答,也可以改變免疫反應類型。研究顯示,在老年小鼠中,鋁佐劑增強的滅活SARS疫苗可以誘導出高滴度的抗體,但卻是不理想的抗體亞型。此外,不適當的佐劑還會改變免疫反應類型,進而影響免疫應答過程,引起肺病理學變化[36]。
除此之外,疫苗的接種途徑也會影響其作用。針對同一種SARS 疫苗,分別經鼻腔途徑或肌肉途徑接種,再經病毒感染後,前一種途徑的接種者出現的肺部病理學變化更少[37]。另外也有研究顯示,利用生物手段為疫苗顆粒表面包裝一層外殼,例如在登革熱疫苗顆粒表面包裝磷酸鈣礦化外殼,可以在不影響其保護效果的同時,有效避免ADE現象的發生[38]。
從ADE的發生機制入手,也能為疫苗研發“避雷”。既然大部分ADE效應是由細胞表面 Fc受體介導發生的,那麼封阻細胞表面的特定Fc受體,則可以防止病毒-抗體複合物與Fc受體結合,進而阻止ADE效應[39]。
要想實現這一過程,針對Fc受體的特異性抗體,或抑制結合過程的小分子抑制劑都是不錯的選擇,前者可以作為免疫抑制劑使用[40,41]。例如,臨牀上對重症COVID-19患者使用靜脈注射免疫球蛋白,可以改善患者症狀[42, 43],但大範圍是否安全有效還需進一步研究。
總之,通過封阻病毒-抗體複合物與Fc受體結合也是一種阻止ADE發生的手段,但是除了Fc受體外,ADE仍可以通過前述其他途徑,如補體介導發生。
因此,在開發疫苗時,不但要保證誘導出高質量的中和抗體,最重要的是還要儘量選擇可以誘導強細胞免疫的疫苗。實際上,機體清除病毒也依賴於細胞免疫,因為中和抗體只能對細胞外的病毒起作用,對於進入細胞內的“漏網之魚”往往無能為力。病毒在細胞內會將其蛋白信息表達在感染的細胞表面,而殺傷性T細胞能夠識別這些信息,從而發動攻擊,將病毒與其感染的細胞共同殺滅。
同樣重要的是,初次免疫(即疫苗接種)除了誘導出抗體外,還會產生記憶細胞。疫苗誘導的細胞免疫越強,激活的殺傷性T細胞就越多,轉化的記憶性T細胞就越多,這樣一來,在下次病毒感染時,免疫細胞行使功能的速度也就越快,從而有效地減少ADE的發生。因此,疫苗的種類選擇也至關重要。
結 語
新冠疫苗研發至今,已公佈的多項動物結果和臨牀試驗結果均未出現明確的ADE證據。但是基於SARS疫苗和MERS疫苗的經驗,筆者認為,在極個別新冠病毒單克隆抗體中發現ADE效應的確證,大概率只是時間問題。
雖然前文寫到,已有研究初步表明新冠病毒的某些單克隆抗體在體外可能存在ADE效應,但目前證據仍不充分。更需要注意的是,體外實驗與體內情況往往有較大差距,離臨牀表現更是相去甚遠。機體經抗原免疫後,會出現針對多個表位的多克隆抗體反應,即便單個抗體具有ADE效應,也難以影響血清的中和性。
單克隆抗體是由單一B細胞克隆產生的、僅針對某一特定抗原表位的抗體。相應的,多克隆抗體是針對多種抗原表位的不同抗體。
另外,除了疫苗以外,開發單克隆抗體、製備抗體藥物也是一種不錯的選擇。單克隆抗體具有分子精度,易於通過基因工程學編輯,如僅使用抗體的Fab段、或使用工程學對抗體的Fc段進行改造(如引入突變),都可以顯著提高安全性[44]。
目前,世界各地的科研團隊正在開發的新冠疫苗已有百種,其中至少30種已進入臨牀試驗階段(中國有10種),最快的已經開展臨牀III期,其餘還有多種正在動物模型上開展試驗[45]。同時,單克隆抗體的開發競賽也正如火如荼。筆者認為,ADE不會成為新冠疫苗開發過程中的障礙。
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