新冠疫苗潛在風險：ADE效應究竟有多可怕？_風聞

本文要點：

1、抗體依賴增強（ADE）效應主要發生在具有Fc受體的免疫細胞。許多病毒（包括冠狀病毒）都發現了ADE效應的證據，主要表現是增強病毒感染能力。

2、體外實驗發現ADE現象，不代表一定會影響臨牀結果。

3、提高抗體質量是減少疫苗ADE風險的關鍵。

撰文 | Gene

近來，各國的新冠疫苗研發紛紛進入三期臨牀階段，新冠病毒（SARS-CoV-2） 疫苗的安全性問題再次進入公眾視野。不少文章都提到，ADE效應可能是新冠疫苗的潛在風險。

什麼是ADE效應？ADE全稱Antibody-dependent enhancement，意為抗體依賴性增強，比較通俗的解釋是：病毒在感染細胞時，由於某些原因，體內已有的相關抗體會增強病毒的感染能力。換言之，經自然免疫或疫苗接種後，再次接觸相關病毒時，體內產生的抗體可能會增強其感染能力，最終導致病情加重。

那麼，ADE在科學上是如何解釋的？新冠病毒是否也存在ADE效應？我們應該怎樣避免？本文將深入介紹病毒的ADE效應，希望幫助大家正確理解科學現象和科學結論。

抗體依賴性增強效應的發現

抗體（antibody）最早是由德國科學家貝林（Emil Adolf Von Behring）和日本科學家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）共同發現的。他們發現，將感染破傷風桿菌的兔子血清注入小鼠體內，可以使小鼠免受破傷風桿菌以及破傷風毒素的侵害[1]。隨後，貝林又給豚鼠注射了滅活的白喉桿菌和白喉毒素，發現豚鼠的血清也具有了抗白喉桿菌和白喉毒素的保護性[2]。因此，貝林認為免疫後的動物血清中會產生一種名為“抗毒素（antitoxin）”的保護性物質，可以與外來抗原（antigen）反應而起作用。

“抗毒素”也就是後來所説的抗體，1891年，德國科學家埃爾利希（Paul Ehrlich）首次使用了“抗體”（antikörper）一詞[3]。後來科學家又發現抗體主要分為五種亞型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。

抗原（antigen）是指病原體上能夠被免疫細胞特異性識別的分子。每個抗原可以有一個或多個抗原表位。抗原表位更加細緻，它是抗原分子中決定抗原特異性的化學基團。免疫細胞（或抗體）主要通過識別抗原表位來與抗原相互作用，進而引發免疫反應。（見下圖）

1964年，澳大利亞科學家Royle Hawkes在一次實驗中意外地發現，在高度稀釋的雞抗體血清的環境中，黃病毒科的多種病毒對雞胚成纖維細胞的感染性增強[4]。這一發現與“血清具有保護作用”的認識相矛盾，Hawkes對自己的發現產生了懷疑。

3年後，Hawkes終於證實，血清確實有可能增強病毒的感染性，並進一步發現，這一現象和血清中的IgG抗體有關[5]。抗體本是機體抵抗病毒入侵的盾牌，但病毒卻可以“以子之盾，化己之矛”，依靠抗體的幫助入侵細胞。這是人類首次認識到病毒的抗體依賴性增強效應，但當時Hawkes並沒能解釋這一現象的具體機制。

現在，廣義的ADE認為：

一些不理想的抗體可以增強病毒感染能力，甚至協助病毒進入原先無法進入的細胞，進而導致病毒大量複製或免疫細胞應答異常，最終使感染者病情加重，導致組織病理損傷。

直到 1977年，登革熱領域的先驅、著名病毒學家Scott Halstead才將登革熱病毒（dengue virus，DENV）在臨牀上引起的重症登革熱和ADE聯繫起來——部分感染者康復之後獲得了對登革熱病毒的免疫力，然而一段時間後，當這些患者第二次感染登革熱病毒時，病情反而比第一次更嚴重。

登革熱病毒分為不同的血清型（即病毒的亞種），實驗發現，對I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒感染後，體內的登革熱病毒不但沒有被清除，病毒水平反而還明顯高於其他猴子。Halstead進一步發現，登革熱病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白細胞中複製得更快。基於種種證據，Halstead得出結論，ADE和白細胞有關：在有抗體的條件下，病毒可以在白細胞中大量複製[6-8]。

為什麼發生在白細胞？

這要從病毒感染細胞的步驟説起。病毒在進入人體後，首先通過自身的膜蛋白與人體細胞表面受體結合，之後通過膜融合或細胞內吞作用進入細胞，隨後釋放遺傳物質，進行復制裝配，最後釋放病毒“子代”，繼續感染其他細胞。

病毒入侵白細胞的過程亦不例外。Halstead解釋説，ADE是由白細胞表面的Fc受體（FcR）介導發生的。在抗體的Fab段識別和結合病毒後，抗體的Fc段與白細胞（包括單核巨噬細胞、B細胞、中性粒細胞等）表面的Fc受體相互作用，使病毒粘附於白細胞表面，促進了白細胞對病毒的內吞作用，相當於“引狼入室”，增強了病毒的感染能力。這也是目前ADE發生的最主要機制。

什麼是抗體的Fab段和Fc段？一張圖帶你認識——

圖1. 抗體即免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）分子，基本結構呈“Y”字形。Y字形的兩臂是識別外來抗原的關鍵所在，所以也稱為抗原結合片段（fragment antigen binding），即Fab 段；Y字形的根部稱為可結晶片段（fragment crystallizable），即Fc段，主要負責調節免疫細胞活動。另外，Fc段也與ADE有關。| 作者作圖

隨後，著名病毒學家、香港大學公共衞生學院前院長Malik Peiris通過更詳細的實驗證據闡明瞭這一機制[9, 10]。Peiris發現，在西尼羅病毒（WNV，屬於黃病毒科）感染巨噬細胞系的過程中，阻斷白細胞表面的特定Fc受體與抗體Fc段的結合，就可以阻斷病毒感染的ADE效應。其他研究者在登革熱病毒和黃熱病毒（YFV，屬於黃病毒科）的實驗中也得到了同樣的結論[11, 12]。黃病毒科因為ADE而一時名聲大噪。

ADE機制不止一種

1983年，馬來西亞病毒學家Jane Cardosa發現了黃病毒科的另一種ADE機制。實驗中，在IgM抗體存在的條件下，西尼羅病毒對淋巴瘤細胞的感染性增強。然而，像過去一樣，阻斷細胞表面的Fc受體，卻不再有用；而如果阻斷抗體Fc段與細胞表面的III型補體受體（CR3）的結合，則可以停止病毒的感染性增強作用[13]。

補體（complement）是血清中一組活化後具有生物活性的蛋白質，可對特異性抗體起到補充和輔助作用，主要介導非特異性免疫和炎症反應。補體系統包括補體固有成分、補體調控成分和補體受體（CR）。

這意味着，Cardosa實驗中出現的ADE效應是由細胞表面的補體受體介導的。IgM抗體的Fab段識別並結合病毒後，抗體的構象改變，暴露出Fc段的補體結合位點——本來，這是為了激活補體系統，幫助抵抗病毒，然而出招便露破綻——補體系統被激活後，病毒-抗體複合物與靶細胞上的補體受體相結合，反把病毒送進了細胞內部，進一步增強了感染。

這一途徑獨立於Fc受體介導的ADE，因為Fc受體只在免疫細胞中表達，而補體受體表達的細胞類型則相對較廣[14]，病毒加劇入侵的細胞範圍也更廣。

目前，Fc受體介導和補體受體介導是ADE最常見的兩種機制。除了黃病毒科外，科學家們也相繼在其他病毒科的多種病毒中都發現了ADE現象，其中機制亦不完全相同。

冠狀病毒中的ADE效應

冠狀病毒（CoV）中的ADE效應首次發現於1980年[15]。著名冠狀病毒學家Niels Petersen對幼貓進行貓冠狀病毒的感染實驗，引發貓傳染性腹膜炎（FIP）。實驗中，他發現自然條件下貓傳腹病毒FIPV*抗體陽性的幼貓比抗體陰性的幼貓發病時間更早，死亡也更快，也就是説對FIPV有免疫力的幼貓在被感染後，疾病反而更嚴重。

*注：FIPV是貓冠狀病毒FCoV的一種。

一年後，研究者證實，預先注射抗FIPV血清或抗體（實驗中稱為被動免疫）的幼貓，在感染FIPV時，發病時間和死亡時間同樣早於對照組的幼貓[16]。1990年，研究者給幼貓打FIPV疫苗（實驗中稱為主動免疫），在體內確認檢測到抗體後，再用FIPV去感染這些幼貓，也得到了相同的結果[17]。至此，FIPV感染過程中的ADE現象終於廣為人知。

又過了兩年，研究者才發現了貓冠狀病毒ADE效應的機制。原來，某些抗FIPV的IgG抗體可以增強FIPV對巨噬細胞的感染能力，且該過程和 Fc受體相關[18]。此後，對FIPV 的ADE效應的研究越來越多。

圖2. Petersen與FIPV感染康復的小貓Tony[19]。

2005年，研究人員在實驗中首次發現，針對人SARS冠狀病毒（SARS-CoV）的抗體可以增強另一種SARS毒株對宿主細胞的感染[20]，並且在人B細胞和巨噬細胞中，SARS病毒的ADE效應與特定類型的Fc受體（FcγRII）相關，阻斷這一受體可以阻斷ADE的發生[21, 22]。

值得注意的是，SARS-CoV通過ADE感染巨噬細胞的過程，並非是通過單純大量複製病毒加劇感染（圖3A），而是干擾各種細胞因子信號（圖3B），導致巨噬細胞在中後期負擔過重，出現活化異常，炎症因子分泌增加，最終造成急性炎症和機體病理損傷[23, 24]。

圖3. 不理想的抗體導致冠狀病毒感染加劇的兩種方式。綠色代表抗體，黃色代表細胞，細胞表面突起的藍色為Fc受體。| 改編自參考文獻[25]。

另一項針對MERS冠狀病毒（MERS-CoV）感染的ADE的體外研究發現，有些不理想的抗體和病毒表面的刺突蛋白結合後，可以使刺突蛋白的構象發生改變，結果，不但病毒仍然可以和相應的細胞表面受體結合，同時抗體的Fc段也可以與細胞表面的Fc受體結合，反而讓病毒更容易進入細胞[26]。這説明如果初次感染時誘導的抗體不夠理想，也可能直接引發ADE效應。

基於SARS 和MERS冠狀病毒的證據以及臨牀研究，已有研究者合理推測，新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染也存在ADE效應[27, 28]。最近的一項體外研究（預印本）顯示，SARS-CoV-2的單克隆抗體MW05可能通過Fc段與靶細胞表面的特定受體（FcγRIIB）結合，引起ADE效應，具體結果仍需進一步驗證[29]。除此之外，另一項預印本研究顯示，在新冠病毒感染的重症患者中，IgG抗體可能會誘導巨噬細胞產生超炎症反應，進而損壞肺內皮細胞屏障的完整性，引發微血管血栓[30]。

什麼是“不理想”的抗體？

決定抗體是否會引起ADE的因素主要包括：抗體的特異性、滴度、親和力以及抗體的亞型[25]。

SARS 疫苗包括不同種類，針對刺突蛋白（S蛋白）的疫苗和核衣殼蛋白（N蛋白）的疫苗所選擇的抗原不同，誘導出的特異性抗體也不同。在小鼠實驗中，給小鼠打疫苗後， 這兩類疫苗誘導出的特異性抗體滴度是相似的，隨後，再讓這些小鼠感染SARS-CoV，發現編碼N蛋白的疫苗會誘導小鼠分泌更多的促炎症因子，小鼠體內某些白細胞的肺部滲透也相對增加，肺病理學變化相對更為嚴重[31]。

相似地，在猴子模型中，針對SARS-CoV的刺突蛋白的不同表位的抗體，其誘導的反應也各不相同，有些可以起到很好的保護作用，有些則容易引起ADE效應[32]。

抗體滴度低也容易引起ADE效應，例如在SARS或MERS冠狀病毒感染過程中，如果增加抗體滴度則可以抑制ADE，並促進中和反應的發生[26, 33]。在中和反應過程中，高親和力的抗體還會比低親和力的抗體保護效果更好[34]。

具有中和作用的抗體叫做中和性抗體。中和作用指的是抗體Fab段與相應的抗原表位結合，封阻其受體結合位點或致其構象改變，使抗原無法進入細胞。

抗體的親和力，通俗來講是指抗體同抗原結合的牢固程度。

此外，抗體的亞型不同，其Fc段調節免疫細胞的功能也各不相同：IgM能夠更有效的激活補體系統，產生促炎症反應，IgG則根據細胞表面不同的Fc受體來調節免疫反應，如在SARS-CoV感染過程中，有些類型的Fc受體（FcγRIIa和FcγRIIb）可以介導ADE發生，有些（FcγRI 和FcγRIIIa）則不能[33]。進一步的，同一類型的Fc受體的不同剪接體（isoform），引發的ADE效應也不盡相同[35]。

疫苗研發如何避免ADE？

在新冠疫苗的研發過程中，減少ADE風險的關鍵在於提高抗體的質量，主要包括抗原表位與佐劑的選擇。

抗原表位的選擇尤其重要。此前SARS疫苗的開發過程中，在小鼠或猴子身上，有些疫苗一定程度上可以引發ADE效應，或引起由嗜酸性粒細胞介導的免疫病理學變化[20, 23, 36]。究其原因，可能是疫苗中起主要貢獻的優勢抗原表位誘導出的抗體質量（主要是滴度）不理想。

所謂佐劑，就是預先或與抗原同時注射的物質。佐劑可以有效增強機體對抗原的免疫應答，也可以改變免疫反應類型。研究顯示，在老年小鼠中，鋁佐劑增強的滅活SARS疫苗可以誘導出高滴度的抗體，但卻是不理想的抗體亞型。此外，不適當的佐劑還會改變免疫反應類型，進而影響免疫應答過程，引起肺病理學變化[36]。

除此之外，疫苗的接種途徑也會影響其作用。針對同一種SARS 疫苗，分別經鼻腔途徑或肌肉途徑接種，再經病毒感染後，前一種途徑的接種者出現的肺部病理學變化更少[37]。另外也有研究顯示，利用生物手段為疫苗顆粒表面包裝一層外殼，例如在登革熱疫苗顆粒表面包裝磷酸鈣礦化外殼，可以在不影響其保護效果的同時，有效避免ADE現象的發生[38]。

從ADE的發生機制入手，也能為疫苗研發“避雷”。既然大部分ADE效應是由細胞表面 Fc受體介導發生的，那麼封阻細胞表面的特定Fc受體，則可以防止病毒-抗體複合物與Fc受體結合，進而阻止ADE效應[39]。

要想實現這一過程，針對Fc受體的特異性抗體，或抑制結合過程的小分子抑制劑都是不錯的選擇，前者可以作為免疫抑制劑使用[40,41]。例如，臨牀上對重症COVID-19患者使用靜脈注射免疫球蛋白，可以改善患者症狀[42, 43]，但大範圍是否安全有效還需進一步研究。

總之，通過封阻病毒-抗體複合物與Fc受體結合也是一種阻止ADE發生的手段，但是除了Fc受體外，ADE仍可以通過前述其他途徑，如補體介導發生。

因此，在開發疫苗時，不但要保證誘導出高質量的中和抗體，最重要的是還要儘量選擇可以誘導強細胞免疫的疫苗。實際上，機體清除病毒也依賴於細胞免疫，因為中和抗體只能對細胞外的病毒起作用，對於進入細胞內的“漏網之魚”往往無能為力。病毒在細胞內會將其蛋白信息表達在感染的細胞表面，而殺傷性T細胞能夠識別這些信息，從而發動攻擊，將病毒與其感染的細胞共同殺滅。

同樣重要的是，初次免疫（即疫苗接種）除了誘導出抗體外，還會產生記憶細胞。疫苗誘導的細胞免疫越強，激活的殺傷性T細胞就越多，轉化的記憶性T細胞就越多，這樣一來，在下次病毒感染時，免疫細胞行使功能的速度也就越快，從而有效地減少ADE的發生。因此，疫苗的種類選擇也至關重要。

結 語

新冠疫苗研發至今，已公佈的多項動物結果和臨牀試驗結果均未出現明確的ADE證據。但是基於SARS疫苗和MERS疫苗的經驗，筆者認為，在極個別新冠病毒單克隆抗體中發現ADE效應的確證，大概率只是時間問題。

雖然前文寫到，已有研究初步表明新冠病毒的某些單克隆抗體在體外可能存在ADE效應，但目前證據仍不充分。更需要注意的是，體外實驗與體內情況往往有較大差距，離臨牀表現更是相去甚遠。機體經抗原免疫後，會出現針對多個表位的多克隆抗體反應，即便單個抗體具有ADE效應，也難以影響血清的中和性。

單克隆抗體是由單一B細胞克隆產生的、僅針對某一特定抗原表位的抗體。相應的，多克隆抗體是針對多種抗原表位的不同抗體。

另外，除了疫苗以外，開發單克隆抗體、製備抗體藥物也是一種不錯的選擇。單克隆抗體具有分子精度，易於通過基因工程學編輯，如僅使用抗體的Fab段、或使用工程學對抗體的Fc段進行改造（如引入突變），都可以顯著提高安全性[44]。

目前，世界各地的科研團隊正在開發的新冠疫苗已有百種，其中至少30種已進入臨牀試驗階段（中國有10種），最快的已經開展臨牀III期，其餘還有多種正在動物模型上開展試驗[45]。同時，單克隆抗體的開發競賽也正如火如荼。筆者認為，ADE不會成為新冠疫苗開發過程中的障礙。

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