填補中國空白：鼻噴流感活疫苗的前生今世_風聞

2020年，疫苗無疑是熱點。

首先是我國多款技術路線的COVID-19疫苗處於世界第一梯隊，不斷有媒體曝光，是防控疫情的唯一希望。

其次，我國自主研發的宮頸癌2價疫苗和肺炎13價結合疫苗都重磅上市供貨了，動了進口產品的奶酪，引起了廣泛關注。

最近，在流感疫苗領域，我國也有一個小小的突破，那就是鼻噴流感疫苗閃亮登場了。由於是國內第一個此類流感疫苗，所以根據我國藥品管理的相關規定，有權利申請商品名。於是，長春百克公司的這個產品被命名為【感霧】。

很多網友關注的是【鼻噴不疼】這個優點，但其實【活疫苗】才是其技術關鍵點。

活疫苗意味着，疫苗內含有活的流感病毒，但這種病毒顯然不可能是自然界存在的野生流感病毒，否則接種疫苗就變成了人為感染。

美國在1950年代研發脊灰疫苗時，有一家叫卡特的企業，沒有把疫苗裏的野生脊灰病毒滅活徹底，導致近200名兒童癱瘓，10人死亡的悲劇。

此外，口服的脊灰疫苗裏也含有活疫苗病毒，後者有極低概率導致孩子永久癱瘓，另外還可能在環境中返祖成強致病力的病毒。卡介苗也含有活的牛結核分枝桿菌，會造成大部分接種疫苗的孩子發生局部潰瘍。不過，活疫苗的安全性是因疫苗而異的，乙腦活疫苗、甲肝活疫苗就非常安全。

總體而言，在疫苗裏操弄活微生物體需要非常小心。我們看到，在全球160多個COVID-19疫苗，活疫苗被報道得非常少，絕不是主流技術路線。一方面是因為研發出對人幾乎不致病的安全病毒很難，一方面也是擔心即便研發出來了，在大規模接種過程中，發現類似口服脊灰疫苗那樣的罕見不良反應。

那麼，這個流感活疫苗裏的活病毒會如何呢？

其實，流感活疫苗早就不是新鮮事了。俄羅斯/前蘇聯是應用流感活疫苗技術的鼻祖，最早可以追溯上世紀50年代（http://t.cn/A64HX94w）。

聖彼得堡實驗醫學研究所開發的流感活疫苗，自1987年以來正式在俄羅斯/前蘇聯廣泛應用。不過，該流感活疫苗專利被授予給澳大利亞的BioDiem公司，後者於2009年將該專利授權給世衞組織。

世衞組織被允許再向其他國家的疫苗企業授予流感活疫苗的專利許可，用於季節性和大流行流感疫苗的開發，製造，使用和銷售。2006年，世衞組織宣佈了一項全球流感疫苗行動計劃。

世衞組織認識到，萬一反生流感大流行情況下，活疫苗相比非活疫苗（包括全病毒滅活疫苗、裂解疫苗、亞單位疫苗、重組疫苗）有潛在優勢，這些優勢包括：

1 不需要打針，不痛

2 不良反應更輕微，安全

3 鼻腔接種更模擬自然感染，效果可能更好

4 生產投入規模小，省錢

5 生產環節工藝處理簡單，省事

6 單個雞胚產出15劑（非活疫苗通常產出1劑），產量高

迄今為止，世衞組織已向中國的長春百克公司，印度血清研究所和泰國政府製藥組織授予了分許可證。我國現在上市的感霧，並非原創，而是引進技術的結果。雖然填補了我國流感疫苗領域的一個空白，但並不值得過於驕傲。

2003年，美國FDA也批准了自己的流感活疫苗，即MedImmune公司（目前已經被阿斯利康公司收購）的Flumist。然而，2011年以來Flumist卻被發現保護率有所下降，一度被停用。

2014年，美國免疫實踐諮詢委員會（http://t.cn/A6hvPdIu）建議首選活疫苗；2015年，該委員會不再建議首選活疫苗；2016年和2017年，該委員會基於前兩年活疫苗保護效果不佳的證據，臨時不建議使用活疫苗，但並沒有禁止使用；2018年起，企業對活疫苗裏的毒株做了調整並提供了效果增強的間接證據，該委員會恢復了對活疫苗的推薦，但與非活疫苗之間無優先順序。

據陶醫生所知，目前全球的流感活疫苗就是俄版和美版兩種，且全部採用鼻噴方式接種，俄羅斯版由於通過世衞組織的授權推廣，應用範圍更廣些。

全球關於流感活疫苗的效果與安全性，及與非活疫苗比較的研究不計其數，有些結論互相不一致，但總體上可以這樣認為：

1 安全性：流感活疫苗非常安全，甚至比非活疫苗更安全；雖然極少數人接種後會傳播活疫苗病毒，但病毒感染其他人後並未顯示不良後果。

2 有效性：俄版活疫苗有效性一直非常好，甚至優於非活疫苗，在兒童中似乎更好；美版活疫苗在2011年之前顯示過優於非活疫苗的效果，但之後效果一度下降，現在的改良版有可能恢復效果，是否優於非活疫苗還有待觀察。

3 與其他疫苗關係：可以和其他任何疫苗同時接種，如果與其他活疫苗未同時接種，則應該間隔≥28天（這是考慮效果受影響，而非擔心安全性）。

流感活疫苗與我們常規使用的活疫苗有本質上的不同，前者是轉基因技術改造後的人工創造物，後者是用自然界的野生微生物進行多次傳代培養降低致病力製成的，本質上還是自然物。

流感活疫苗使用的轉基因技術，解釋起來也很簡單。

科學家通過對流感病毒不斷培養和篩選，找出一種冷適應病毒。這種病毒只能在温度較低的上呼吸道繁殖，不會在接近體温的下呼吸道繁殖，這就導致其幾乎失去了致病性，只保留了感染性。科學家找到導致冷適應的6個關鍵基因，將其做為活疫苗的骨架。

同時，科學家又在野生流感病毒中找到刺激人體免疫機制最強成分的2個基因，用這2個基因去替代冷適應病毒裏已經退化的這2個基因，這個過程叫做重配。重配後的產物就叫做流感冷適應重配病毒，上圖中可以看到，重配病毒內部有6條藍色的基因來自冷適應病毒，2條紫色基因來自野生流感病毒。

重配技術毫無疑問是一種轉基因技術，這種微觀層面的操作，普通人難以親見，再加上反科學者的造謠污衊，導致很多人對轉基因帶來的非自然性產生恐懼。實際上，植物栽培中的嫁接技術，就是一種宏觀轉基因技術，嫁接後的植物也是非自然的，但其能夠高產人類需要的花或水果。

幾乎所有多年生的木本水果都是嫁接的，包括蘋果、梨、葡萄、櫻桃、杏、李子、柑橘類等等，因為這樣可以保證母本的優良基因，而且生長速度快！好像沒見過有人拒絕吃嫁接來的這些水果吧。

目前，轉基因活疫苗還有乙腦疫苗，安全有效，但價格非常貴，香港有接種。另外，傳統脊灰活疫苗中的Ⅱ型疫苗病毒可能返祖為高致病力的疫苗衍生病毒，所以世衞組織正在組織研發一種改良的Ⅱ型病毒活疫苗，替代傳統的Ⅱ型疫苗病毒，這種改良疫苗可能是轉基因的。

總之，陶醫生認為流感活疫苗的廣泛應用，標識着轉基因活疫苗登上了歷史舞台。由於活疫苗的免疫效果通常優於非活疫苗，需要接種的劑次更少，更不折騰，生產成本更低，所以某些種類的傳統疫苗，或許有可能借助轉基因技術實現華麗轉身，與目前的病毒載體疫苗和核酸疫苗一拼高下。