Science：在擁擠不堪的組織環境裏，細胞如何擺脱壓力？_風聞

當被困在擁擠的環境中時，你一定會想方設法要逃脱出去（如上圖）。人體細胞，亦復如是。

細胞在組織中不斷經歷各種挑戰。緻密組織的空間限制、體力和損傷都會導致細胞形狀的改變。那麼細胞是如何做到自檢、變形並逃脱壓力，以確保正確的組織發育和體內平衡呢？

近日，發表在**《Science》上的一項新研究中，來自奧地利維也納聖安娜兒童癌症研究所（CCRI）領導的國際研究團隊出乎意料地發現，是細胞核觸發了這種“逃避反射”機制。一旦細胞壓力超過了細胞核的大小，這種反射就會被激活。**該研究結果有助於預測癌症治療反應和腫瘤的轉移性擴散。

人體由數以萬億計的細胞組成。對細胞來，人體是一個擁擠的地方，因此它們必須時刻感知並保護自己的那點兒空間。但當細胞生長和增殖失控時，擁擠效應就會加劇。空間不足的問題給細胞帶來了挑戰。這對免疫細胞來説尤其如此，它們的任務是巡視組織，使它們在移動時經歷劇烈和持續的變形。

儘管自19世紀以來，病理學家已經知道組織擁擠的變化和相關的細胞形狀改變是晚期腫瘤的關鍵診斷特徵，但這些變化對癌症生物學和免疫細胞的影響仍不清楚。此外，細胞是否能在密集的空間中檢測和自適應地響應變形還是未知。

當空間太過擁擠時，包括腫瘤細胞在內的大多數細胞都會掙脱出來。因此，該團隊假設，細胞具有檢測並響應環境誘導的形狀變化的能力。

多年來，病理學家一直在評估細胞核形狀的變化，以區分腫瘤生長的不同階段。然而，這些細胞核的結構和機械變化對癌細胞功能的影響仍然是完全未知的。

為了驗證這一假設，研究人員建立了一個人工微環境，以模擬腫瘤和免疫細胞在擁擠組織中所經歷的狀況。

通過結合動態約束、力測量和活細胞成像，研究人員發現，**為了避免被擠在擁擠的空間裏，細胞利用其最大最堅硬的細胞核，擠壓到使細胞核發生物理變形的程度，從而導致核膜展開並拉伸。這些變化被特殊的蛋白質檢測到，以激活細胞收縮性。**這種產生收縮的能力有助於以一種“逃避反射”機制將細胞從其被壓縮的微環境中擠壓出來。

該研究發現，細胞核可以作為細胞內的標尺來測量細胞形狀的變化。核膜提供了一個測量細胞變形和激活機械轉導途徑，控制着肌動球蛋白收縮性和遷移可塑性。因此，細胞核允許細胞根據局部組織微環境調整其行為。

限制脂肪以對抗癌症的代謝脆弱性？

正如研究人員在論文中所描述的那樣，**鈣依賴性磷脂酶A2（cPLA2）**是一種特殊的蛋白質，它能在細胞壓縮時感知核膜的拉伸。該研究第一作者、CCRI的Alexis Lomakin博士強調cPLA2是一個藥物靶點。他解釋道：“製藥公司目前正在測試cPLA2的小分子抑制劑。根據我們的數據，下調腫瘤細胞中cPLA2的活性可能會干擾它們逃離原發腫瘤並轉移到遠處的能力。”

cPLA2抑制劑可以阻止花生四烯酸（ARA）的產生，而ARA隨後影響細胞遷移、生長和存活。然而，ARA也可以通過細胞從環境中獲得。例如，西方飲食是ω-6脂肪酸（如ARA）的有效來源。脂肪限制飲食和攝入ω-3而非ω-6的脂肪酸可以協同cPLA2抑制劑，以有效減弱腫瘤細胞逃離的能力。

化療耐藥的潛在預測標誌物

Lomakin説：“我們發現細胞核是一個能迅速將機械輸入轉化為信號或代謝輸出的活躍參與者，這真是令人驚訝。直到今天，細胞核還被認為是遺傳物質的被動倉庫。”

他認為，高度的核變形可能是轉移潛力和對化療和免疫治療耐藥性的預測。

Lomakin説：“我們對接下的發現充滿期待。”

論文鏈接：

https://science.sciencemag.org/content/370/6514/eaba2894