陳根：首款新冠FDA獲批藥物，瑞德西韋“神藥”之路_風聞

文/陳根

美國時間10月22日，吉利德公司宣佈，旗下在研藥物瑞德西韋（Remdesivir）正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批准，作為新冠病毒肺炎住院病人的治療藥物。

據報道，瑞德西韋目前可用於治療年齡12歲、體重40千克以上的新冠患者，能夠將新冠肺炎住院患者的住院時間縮短5天，令死亡風險降低30%。瑞德西韋是美國第一種，也是目前唯一一種通過批准的新冠肺炎治療藥物。

但事實上，瑞德西韋作為新冠肺炎治療藥物獲批上市的過程並不順利。其中，WHO，美國聯邦政府，美國FDA和中國臨牀試驗機構都參與到了這一過程之中，加劇了這個原本科學問題的複雜性。

瑞德西韋從“神藥”上市到矛盾疑雲，我們能做的，就是將藥物還原到構效和醫學本身，在醫學上建立更完整的實踐證實，科學理性地看待瑞德西韋的上市，而這對於任何一種獲批的療法都具有重要意義。

瑞德西韋“神藥”之路

新冠肺炎病毒本質上是一種以 DNA 或 RNA 為遺傳物質，無獨立營養代謝系統，需寄生於宿主內，進行復制和生存的類生物體。對於病毒來説，病毒在自然界內與宿主共生的過程中，一些病毒可逃脱宿主免疫防禦系統，導致宿主發病致死。此外，病毒遺傳物質突變幾率非常高，可幫助病毒逃脱不斷升級的宿主免疫系統。

瑞德西韋正是一種廣譜抗病毒藥物，作為一種一種核苷酸類似物，瑞德西韋（Remdesivir）能夠靶向抑制RNA依賴RNA聚合酶（RdRp，又稱nsp12），從而抑制病毒RNA的合成。

儘管瑞德西韋在疫情期間一直被認為是治療新冠肺炎的潛在藥物因而受到廣泛關注，但最初，瑞德西韋其實是為治療埃博拉和丙型肝炎開發的。2019年的臨牀研究卻顯示其治療效果不佳，被認為不能顯著降低埃博拉患者病死率。

然而，今年1月31日，NEJM報道了美國第一例輸入COVID-19患者接受瑞德西韋治療後次日退燒症狀緩解，這一報道引發了媒體關注。吉利德科學公司（Gilead）在同一時期表示將開始在中國進行該藥物臨牀試驗，以支援中國疫情。

2月4日，中國學者在Cell Research報道了一系列老藥在Vero-E6細胞系模型中抑制SARS-CoV-2的抗病毒效果，其研究基於一個典型的抗病毒藥理/毒理研究，研究人員給出了這些化合物半數有效濃度（EC50）和半數細胞毒性濃度（CC50）。結果顯示，其中瑞德西韋最為突出，EC50僅為0.77uM。這一研究也奠定了很多後續的瑞德西韋****研究。

 4月16日，NIH RML在bioRxiv報道了瑞德西韋在恆河猴臨牀前模型中的效果，這篇文章最後發表在了Nature上。**這項研究第一次指出了瑞德西韋可以在體內抗病毒。**研究顯示，瑞德西韋並不降低BALF中病毒載量；但可以降低BALF中病毒的感染力，其病毒滴度低於對照100倍以上。感染後第7天，肺組織中瑞德西韋組的病毒載量低於對照組。

5月1日，瑞德西韋獲得了FDA緊急授權（EUA）用於COVID-19治療。

5月22日，美國NIH發佈了瑞德西韋的臨牀研究初步數據，在這項全球多家醫院參與，雙盲、隨機、安慰劑對照的臨牀試驗中，共有1063人蔘加，顯示瑞德西韋可以將因 COVID-19 住院，且需要額外氧氣治療的病人的恢復時間從15天縮短到11天，降低呼吸道感染 。

8月21日，《美國醫學會雜誌》（JAMA）發佈了隨機，開放標籤的3期瑞德西韋臨牀試驗研究，共584名中度 COVID-19 病人蔘與，隨機分為5天和10天兩個療程，通過評估第11天的臨牀狀態，接受5天療程的患者較標準治療顯著更好，接受10天療程的患者與標準治療相比無顯著差異。

在大量證據顯示出有效性的情況下，瑞德西韋也被冠以“神藥”之名，以至於10月3日，美國總統特朗普都接受了瑞德西韋****治療。

10月9日，吉利德科學公司在NEJM發表了最終的瑞德西韋臨牀彙總研究，接受瑞德西韋的患者中位康復時間為10天，接受安慰劑患者則為15天（p<0.001）。其中，瑞德西韋對加速需吸氧患者的恢復具有顯著效果。正是根據這一研究結果，NIH將瑞德西韋****和地塞米松正式納入COVID-19治療指南。

終於，10月22日，美國FDA正式批准瑞德西韋作為第一個COVID-19治療藥物上市。

瑞德西韋****矛盾疑雲

儘管目前瑞德西韋已作為FDA批准藥物上市，然而，對於瑞德西韋的療效在部分研究結果中依舊顯示出矛盾的疑雲。

就在****一週前，世衞組織研究人員進行了一項大規模的研究發現，瑞德西韋或許並不能幫助治療住院的新冠患者。

這項被稱為“團結”(Solidarity)的試驗是針對各種新冠治療方案正在進行的最大規模的研究之一，研究了瑞德西韋及其他3種潛在藥物治療方案對11266名住院患者的療效。

研究中共1253人死亡。研究根據每個試驗藥物劃分了相應的對照。**瑞德西韋****組303人死亡，病死率為11%，相應的對照組為11.2%（p=0.5）。**羥氯喹組為11%，相應的對照為9.2%。洛匹那韋為10.6%，相應的對照組為10.6%。干擾素為11.9%，相應的對照組為10.5%。

顯然，這些治療方案都沒有“顯著影響死亡率”，或者降低患者對呼吸機的依賴。研究者表示，瑞德西韋似乎對新冠肺炎患者的生存率並未產生有意義的影響，這也對被寄予厚望的“神藥”瑞德西韋造成了打擊。

儘管生產瑞德西韋的吉利德公司立即發表了聲明，認為這項多中心的開放性臨牀試驗沒有嚴格的入組標準，卻追求最大程度給予患者試驗用藥，因此設計缺乏嚴謹性。**但顯然，關於****瑞德西韋療效仍然疑雲滿布：**瑞德西韋很可能會縮短患者的康復時間，但它能不能改善患者的死亡率，依舊不得而知。

此外，即便是FDA通過了使用瑞德西韋療法的決定，對於瑞德西韋的臨牀使用依然面臨諸多問題。

一方面，瑞德西韋價格高昂，針對國家和保險類型略有不同，以美國為例，對於美國有公共醫保的患者來説，一個5天的療程費用為2340美元，而對有私人醫保的病人，費用則為3120美元。時下，新冠肺炎正肆虐全球，而顯然，瑞德西韋的高昂價格並能夠令大多數人承受得起。

另一方面，即便負擔得起昂貴的醫療費用，和擁有足量的瑞德西韋，也仍需面對瑞德西韋可能出現的不良作用。目前已知的瑞德西韋作用機制單一：瑞得西韋在體內的活性代謝產物為一種三磷酸腺苷類似物，主要通過干擾病毒RNA複製酶來抑制新冠病毒複製；另外，瑞德西韋的副作用為肝炎、低血壓和脱水。

而從長期來看，最好的結果是能開發出多種抗病毒藥物，每一種的作用機理都不同。北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）進一步指出，“抗病毒抗性（antiviral resistance）的潛在威脅是不容忽視的。如果我們要防範這種威脅，就不僅僅需要一線藥物，還需要二、三、四、五線藥物。”

此外，除瑞德西韋外，現階段的抗病毒藥物還包括利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、阿比朵爾等，而緩解症狀的藥物則有地塞米松（Dexamethasone）、羥氯喹和氯喹、 託珠單抗、 無創和有創氧氣支持 甚至康復者血漿治療等。

事實上，到目前為止，從抗病毒的瑞德西韋到緩解症狀的地塞米松，儘管有些試驗中能夠看到患者情況出現了一定改善，但治療新冠肺炎的最終效果 “仍有待更多臨牀試驗結果”。當然，雖然****並沒有哪一種療法或者藥物可以稱為治療新冠肺炎的特效藥，但這並不影響醫生的救治和患者的痊癒。

人們期待疫苗和藥物能夠幫助我們回到正常生活，也不得不接受科學過程中的沮喪和曲折。而我們能做的，就是將藥物還原到構效和醫學本身，在醫學上建立更完整的實踐證實，科學理性地對待任何一種獲批療法的上市。