她死磕40年的這項技術,如今有望拯救世界_風聞
医学界-医学界官方账号-为你提供可靠、有价值的内容是我们的存在方式。2020-11-28 07:52
或可摘得諾貝爾獎。
在新冠疫苗的研發賽道上,mRNA(信使核糖核酸)技術“一戰成名”。
《華爾街日報》援引美國範德堡大學傳染病學專家威廉·沙夫納(William Schaffner)發言稱:“這就是21世紀的科學。”他表示,兩款mRNA新冠疫苗在預防新冠感染方面,皆報告有效率達90%以上,其影響已遠遠超越疫情本身。
卡特琳·卡里科(Katalin Karikó)被視為mRNA技術的奠基人之一。她現任德國BioNTech公司高級副總裁,參與設計該司多款mRNA候選新冠疫苗。其中之一,就是有效率達95%的BNT162b2疫苗。
英國《衞報》、美國醫學新聞網站STAT等形容她的成就稱:“或可摘得諾貝爾獎。”
但今年65歲的卡里科告訴路透社,自己和mRNA技術死磕近40年,曾是老同事眼中的笑話。“他們最後一次嘲笑我,是7年前,他們得知我要加入BioNTech,一個找不到官網的公司。” “但現在,他們都知道BioNTech了。”
2012年,卡特琳·卡里科(右一)和丈夫、女兒在倫敦奧運會上。/Katalin Karikó
屢次求職、被降職,mRNA技術研究遇冷
1955年10月17日,卡里科出生於匈牙利一個小鎮,索爾諾克。博士畢業後,她供職於匈牙利塞格德大學生物研究中心。
上世紀80年代初,卡里科在匈牙利科學院下屬生物研究中心進行博士後研究。期間,她參與了一項臨牀試驗,對一些艾滋病、血液病和慢性疲勞患者進行雙鏈RNA(dsRNA)治療,並查閲大量關於mRNA的資料。
早在1961年,科學界發現,在DNA和蛋白質之間有個“中間人”,負責傳遞信息。科學界命名為mRNA。理論上,若能操控、製造mRNA,就能命令細胞、只生產特定蛋白質。一時間,mRNA的結構、功能和代謝成為研究熱點。
當時的匈牙利經濟發展水平遠遠落後於西歐,在科學研究方面看重“投入產出比”。30歲那年,遲遲沒有成果的卡里科,被塞格德大學解僱。
再求職的卡里科原想在歐洲,找個離家近的工作。但未如願。最終,位於美國賓夕法尼亞州的天普大學向她伸出橄欖枝。
臨行前,卡里科賣掉家裏唯一值錢的東西,一輛汽車。她把賣車得來的900英鎊,縫進女兒的泰迪熊裏。1985年的一天,她和丈夫、兩歲多的女兒,來到美國。
1980年,卡里科在匈牙利科學院下屬生物研究中心的RNA實驗室,進行博士後研究。/Katalin Karikó
這一段工作持續4年,團隊因經費短缺被解散。隨後,卡里科以全職教授身份,加入賓夕法尼亞大學醫學院。入職後,她申請的第一批經費,是為開展“基於mRNA基因療法的相關研究”。從這時開始,mRNA成為她的“首要關注點”。
接下來近10年,是卡里科職業生涯的至暗時刻。
1990年,美國威斯康辛大學首次證實,給實驗鼠直接注射體外轉錄的mRNA,能使其產生特定蛋白質。這揭示了mRNA技術用於疫苗研究的可能性。2年後,又有研究者將編碼激素的mRNA,直接注射至小鼠大腦中,發現有緩解尿崩症的作用。這説明mRNA具備成為治療性藥物的潛力。
但這些沒有開啓一片繁榮。後續大量研究都撲街了。“原因眾所周知。mRNA非常不穩定,在到達靶細胞前,就會被機體防禦系統破壞。更嚴重的是,機體會本能視mRNA為入侵者,誘發嚴重的免疫反應,甚至導致死亡。”卡里科對STAT回憶,她堅信,自己能解決這個技術障礙,將mRNA技術用於治療囊性纖維化和中風等。
“只要有錢。”卡里科為了夢想,到處申請經費,包括政府撥款、企業支持,甚至是找同事“援助”。“我每晚都在工作,寄出一封又一封申請信。”卡里科告訴STAT,“回覆就是不、不、不。”
卡特琳·卡里科近影。/STAT
可用性差、安全性低、進展緩慢,mRNA技術逐漸趨冷,變成“科學上的一潭死水”。1995年,因為拿不到經費,沒有項目或成果,卡里特在賓夕法尼亞大學的教職,被降至最低級別。
“換個人,這種時候都會想辭職,或者換個研究方向。這太可怕了。”卡里科回憶,同一年,她被診斷“疑似患癌”,丈夫簽證被拒、滯留匈牙利,“我花了那麼多時間做的研究,卻沒有結果。我想去其他地方,做其他事情。我覺得,也許自己不夠出色、聰明。”
“目標明確、充滿鬥志是我們家的傳統。被打倒時,我知道如何振作起來。只有真正熱愛學術研究的人,才能堅持下來。”她告訴《每日電訊報》。
卡里科的社交媒體上,皆是“曬娃照”。她的女兒蘇珊·弗朗西亞(Susan Francia,左一)是美國女子賽艇隊選手,在2012年倫敦奧運會上奪得“女子8人單槳”項目金牌。
第一筆經費
1998年,卡里科終於熬出頭,拿到第一筆資助經費,10萬美元。她還遇到研究路上的“貴人”、免疫學家德魯·維斯曼(Drew Weissman)。
兩人第一次聊天,是在一台複印機旁邊。維斯曼剛從美國國家衞生研究院,跳槽到賓夕法尼亞大學。卡里科説,自己能造出任何mRNA,而且會非常穩定。
兩人成為合作伙伴。2005年,兩人聯名發表論文,稱找到mRNA的“致命弱點”。“mRNA能引起免疫反應,關鍵在於一種叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分,創造一個假尿嘧啶、代替原來成分,就能大大降低樹突狀細胞識別出該mRNA的可能性,從而躲避免疫應答。”STAT引用該文寫道。
“我們的發現,相當於給mRNA研究打了一劑強心針。”維斯曼説。
難點被攻克後,mRNA技術走上快速發展的道路。越來越多的人對它產生興趣。其中包括美國波士頓兒童醫院生物學家德里克·羅西(Derrick Rossi)。STAT引述其發言稱:“看到卡特琳·卡里科等人的論文,認為其發現極具開創性。”“如果有一天,我要給諾貝爾化學獎投票,我會選卡特琳·卡里科和德魯·維斯曼。”
2010年,羅西和幾名科學家開創莫德納公司。他稱,Moderna是Modified RNA的縮寫,即修飾RNA。
卡里科和維斯曼也進行了商業化探索。2006年,兩人成立公司RNARx,以RNA修飾技術為基礎開發藥物,並獲得美國政府100萬美元(也有説90萬美元)的小企業資助。資金快用完時,研究仍沒有顯著進展。此時,賓夕法尼亞大學和兩位科學家就該技術的知識產權產生分歧。最終,賓夕法尼亞大學將專利權賣給另一家公司。RNARx公司的商業化之路斷了。
2012年,攝於賓夕法尼亞大學醫學院實驗室內。/Katalin Karikó
還有一對德國夫妻科學家看到該技術的巨大潛力。他們組建免疫療法公司BioNTech,致力於開發基於mRNA技術的癌症疫苗。2013年,BioNTech聘請卡里科擔任高級副總裁。此後8年中,BioNTech公司發表mRNA相關論文150篇。
STAT評論,mRNA原只是“小眾技術”,其影響力能破圈,皆是因為新冠肺炎全球大流行。
新冠“助力”mRNA技術破圈
1月10日,在中國新冠疫情暴發之初,中國科學家第一時間在網上發佈新冠病毒基因序列,與全球共享。包括BioNTech、莫德納在內的公司開始工作,試圖用mRNA技術,快速製造出新冠肺炎疫苗。
英國《衞報》稱,2020年11月是卡里科的“高光時刻”。當地時間11月16日,莫德納公司宣佈,其研發mRNA新冠疫苗有效率為94.5%。2天后,BioNTech和美國輝瑞製藥官宣,其研發的mRNA新冠疫苗有效率為95%。而截至11月中旬,有卡里科署名的論文被引用近1.2萬次。
卡里科告訴《衞報》,自己從沒懷疑過mRNA技術。“我從動物研究中看到數據。我一直祈禱,自己能足夠長壽。這樣就能看到自己所做的工作得到認可。”
《華爾街日報》稱,mRNA技術有望在將來,為癌症、心臟病和其他傳染病,提供新的治療方法。
而卡里科已經有了新的奮鬥目標。比如,可以研發出大皰性表皮鬆解症療法。這是一種遺傳性皮膚病。患者皮膚非常脆弱,稍微碰觸或摩擦,甚至沒有任何接觸,都可能受傷,形成水皰。因為皮膚如蝴蝶翅膀般脆弱,患者又被稱“蝴蝶孩子”。
卡里科甚至已經在規劃,要製造出能存儲於家用冰箱,在孩子皮膚脱落時即可使用的mRNA藥物。
回憶自己35年前離開匈牙利的決定,卡里科感覺慶幸。“如果還呆在那,現在就是一個不停抱怨的平庸科學家。”她強調,自己的成功“特別依賴失敗”,因為她所研究的是未知領域,遭遇過無數障礙。
資料來源:
1.Hungarian biochemist co-developed the basis for COVID-19 vaccine. REMIX
2.The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race. STAT
3.‘Redemption’: How one scientist’s unwavering belief in mRNA gave the world a Covid-19 vaccine. The Telegraph
4.Covid vaccine technology pioneer: ‘I never doubted it would work’. The Guardian
5.The Brandeis alum whose research may lead to a COVID-19 vaccine. Brandeis Now
6.How two companies sprinted ahead in extraordinary race for a COVID vaccine. Reuters
7.Breakthrough COVID vaccine tech could help defeat other diseases. Reuters
8.Katalin Kariko. WikiPedia
9.This mysterious $2 billion biotech is revealing the secrets behind its new drugs and vaccines. Science
10.mRNA技術及其在傳染病疫苗研發中的應用. 中華微生物學和免疫學雜誌, 2020,40(09) : 661-667. DOI: 10.3760/cma.j.cn112309-20200526-00277