她死磕40年的這項技術，如今有望拯救世界_風聞

　　或可摘得諾貝爾獎。

　　在新冠疫苗的研發賽道上，mRNA（信使核糖核酸）技術“一戰成名”。

　　《華爾街日報》援引美國範德堡大學傳染病學專家威廉·沙夫納（William Schaffner）發言稱：“這就是21世紀的科學。”他表示，兩款mRNA新冠疫苗在預防新冠感染方面，皆報告有效率達90%以上，其影響已遠遠超越疫情本身。

　　卡特琳·卡里科（Katalin Karikó）被視為mRNA技術的奠基人之一。她現任德國BioNTech公司高級副總裁，參與設計該司多款mRNA候選新冠疫苗。其中之一，就是有效率達95%的BNT162b2疫苗。

　　英國《衞報》、美國醫學新聞網站STAT等形容她的成就稱：“或可摘得諾貝爾獎。”

　　但今年65歲的卡里科告訴路透社，自己和mRNA技術死磕近40年，曾是老同事眼中的笑話。“他們最後一次嘲笑我，是7年前，他們得知我要加入BioNTech，一個找不到官網的公司。” “但現在，他們都知道BioNTech了。”

　　2012年，卡特琳·卡里科（右一）和丈夫、女兒在倫敦奧運會上。/Katalin Karikó

　　屢次求職、被降職，mRNA技術研究遇冷

　　1955年10月17日，卡里科出生於匈牙利一個小鎮，索爾諾克。博士畢業後，她供職於匈牙利塞格德大學生物研究中心。

　　上世紀80年代初，卡里科在匈牙利科學院下屬生物研究中心進行博士後研究。期間，她參與了一項臨牀試驗，對一些艾滋病、血液病和慢性疲勞患者進行雙鏈RNA（dsRNA）治療，並查閲大量關於mRNA的資料。

　　早在1961年，科學界發現，在DNA和蛋白質之間有個“中間人”，負責傳遞信息。科學界命名為mRNA。理論上，若能操控、製造mRNA，就能命令細胞、只生產特定蛋白質。一時間，mRNA的結構、功能和代謝成為研究熱點。

　　當時的匈牙利經濟發展水平遠遠落後於西歐，在科學研究方面看重“投入產出比”。30歲那年，遲遲沒有成果的卡里科，被塞格德大學解僱。

　　再求職的卡里科原想在歐洲，找個離家近的工作。但未如願。最終，位於美國賓夕法尼亞州的天普大學向她伸出橄欖枝。

　　臨行前，卡里科賣掉家裏唯一值錢的東西，一輛汽車。她把賣車得來的900英鎊，縫進女兒的泰迪熊裏。1985年的一天，她和丈夫、兩歲多的女兒，來到美國。

　　1980年，卡里科在匈牙利科學院下屬生物研究中心的RNA實驗室，進行博士後研究。/Katalin Karikó

　　這一段工作持續4年，團隊因經費短缺被解散。隨後，卡里科以全職教授身份，加入賓夕法尼亞大學醫學院。入職後，她申請的第一批經費，是為開展“基於mRNA基因療法的相關研究”。從這時開始，mRNA成為她的“首要關注點”。

　　接下來近10年，是卡里科職業生涯的至暗時刻。

　　1990年，美國威斯康辛大學首次證實，給實驗鼠直接注射體外轉錄的mRNA，能使其產生特定蛋白質。這揭示了mRNA技術用於疫苗研究的可能性。2年後，又有研究者將編碼激素的mRNA，直接注射至小鼠大腦中，發現有緩解尿崩症的作用。這説明mRNA具備成為治療性藥物的潛力。

　　但這些沒有開啓一片繁榮。後續大量研究都撲街了。“原因眾所周知。mRNA非常不穩定，在到達靶細胞前，就會被機體防禦系統破壞。更嚴重的是，機體會本能視mRNA為入侵者，誘發嚴重的免疫反應，甚至導致死亡。”卡里科對STAT回憶，她堅信，自己能解決這個技術障礙，將mRNA技術用於治療囊性纖維化和中風等。

　　“只要有錢。”卡里科為了夢想，到處申請經費，包括政府撥款、企業支持，甚至是找同事“援助”。“我每晚都在工作，寄出一封又一封申請信。”卡里科告訴STAT，“回覆就是不、不、不。”

　　卡特琳·卡里科近影。/STAT

　　可用性差、安全性低、進展緩慢，mRNA技術逐漸趨冷，變成“科學上的一潭死水”。1995年，因為拿不到經費，沒有項目或成果，卡里特在賓夕法尼亞大學的教職，被降至最低級別。

　　“換個人，這種時候都會想辭職，或者換個研究方向。這太可怕了。”卡里科回憶，同一年，她被診斷“疑似患癌”，丈夫簽證被拒、滯留匈牙利，“我花了那麼多時間做的研究，卻沒有結果。我想去其他地方，做其他事情。我覺得，也許自己不夠出色、聰明。”

　　“目標明確、充滿鬥志是我們家的傳統。被打倒時，我知道如何振作起來。只有真正熱愛學術研究的人，才能堅持下來。”她告訴《每日電訊報》。

　　卡里科的社交媒體上，皆是“曬娃照”。她的女兒蘇珊·弗朗西亞（Susan Francia，左一）是美國女子賽艇隊選手，在2012年倫敦奧運會上奪得“女子8人單槳”項目金牌。

　　第一筆經費

　　1998年，卡里科終於熬出頭，拿到第一筆資助經費，10萬美元。她還遇到研究路上的“貴人”、免疫學家德魯·維斯曼（Drew Weissman）。

　　兩人第一次聊天，是在一台複印機旁邊。維斯曼剛從美國國家衞生研究院，跳槽到賓夕法尼亞大學。卡里科説，自己能造出任何mRNA，而且會非常穩定。

　　兩人成為合作伙伴。2005年，兩人聯名發表論文，稱找到mRNA的“致命弱點”。“mRNA能引起免疫反應，關鍵在於一種叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分，創造一個假尿嘧啶、代替原來成分，就能大大降低樹突狀細胞識別出該mRNA的可能性，從而躲避免疫應答。”STAT引用該文寫道。

　　“我們的發現，相當於給mRNA研究打了一劑強心針。”維斯曼説。

　　難點被攻克後，mRNA技術走上快速發展的道路。越來越多的人對它產生興趣。其中包括美國波士頓兒童醫院生物學家德里克·羅西（Derrick Rossi）。STAT引述其發言稱：“看到卡特琳·卡里科等人的論文，認為其發現極具開創性。”“如果有一天，我要給諾貝爾化學獎投票，我會選卡特琳·卡里科和德魯·維斯曼。”

　　2010年，羅西和幾名科學家開創莫德納公司。他稱，Moderna是Modified RNA的縮寫，即修飾RNA。

　　卡里科和維斯曼也進行了商業化探索。2006年，兩人成立公司RNARx，以RNA修飾技術為基礎開發藥物，並獲得美國政府100萬美元（也有説90萬美元）的小企業資助。資金快用完時，研究仍沒有顯著進展。此時，賓夕法尼亞大學和兩位科學家就該技術的知識產權產生分歧。最終，賓夕法尼亞大學將專利權賣給另一家公司。RNARx公司的商業化之路斷了。

　　2012年，攝於賓夕法尼亞大學醫學院實驗室內。/Katalin Karikó

　　還有一對德國夫妻科學家看到該技術的巨大潛力。他們組建免疫療法公司BioNTech，致力於開發基於mRNA技術的癌症疫苗。2013年，BioNTech聘請卡里科擔任高級副總裁。此後8年中，BioNTech公司發表mRNA相關論文150篇。

　　STAT評論，mRNA原只是“小眾技術”，其影響力能破圈，皆是因為新冠肺炎全球大流行。

　　新冠“助力”mRNA技術破圈

　　1月10日，在中國新冠疫情暴發之初，中國科學家第一時間在網上發佈新冠病毒基因序列，與全球共享。包括BioNTech、莫德納在內的公司開始工作，試圖用mRNA技術，快速製造出新冠肺炎疫苗。

　　英國《衞報》稱，2020年11月是卡里科的“高光時刻”。當地時間11月16日，莫德納公司宣佈，其研發mRNA新冠疫苗有效率為94.5％。2天后，BioNTech和美國輝瑞製藥官宣，其研發的mRNA新冠疫苗有效率為95％。而截至11月中旬，有卡里科署名的論文被引用近1.2萬次。

　　卡里科告訴《衞報》，自己從沒懷疑過mRNA技術。“我從動物研究中看到數據。我一直祈禱，自己能足夠長壽。這樣就能看到自己所做的工作得到認可。”

　　《華爾街日報》稱，mRNA技術有望在將來，為癌症、心臟病和其他傳染病，提供新的治療方法。

　　而卡里科已經有了新的奮鬥目標。比如，可以研發出大皰性表皮鬆解症療法。這是一種遺傳性皮膚病。患者皮膚非常脆弱，稍微碰觸或摩擦，甚至沒有任何接觸，都可能受傷，形成水皰。因為皮膚如蝴蝶翅膀般脆弱，患者又被稱“蝴蝶孩子”。

　　卡里科甚至已經在規劃，要製造出能存儲於家用冰箱，在孩子皮膚脱落時即可使用的mRNA藥物。

　　回憶自己35年前離開匈牙利的決定，卡里科感覺慶幸。“如果還呆在那，現在就是一個不停抱怨的平庸科學家。”她強調，自己的成功“特別依賴失敗”，因為她所研究的是未知領域，遭遇過無數障礙。

　　資料來源：

　　1.Hungarian biochemist co-developed the basis for COVID-19 vaccine. REMIX

　　2.The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race. STAT

　　3.‘Redemption’: How one scientist’s unwavering belief in mRNA gave the world a Covid-19 vaccine. The Telegraph

　　4.Covid vaccine technology pioneer: ‘I never doubted it would work’. The Guardian

　　5.The Brandeis alum whose research may lead to a COVID-19 vaccine. Brandeis Now

　　6.How two companies sprinted ahead in extraordinary race for a COVID vaccine. Reuters

　　7.Breakthrough COVID vaccine tech could help defeat other diseases. Reuters

　　8.Katalin Kariko. WikiPedia

　　9.This mysterious $2 billion biotech is revealing the secrets behind its new drugs and vaccines. Science

　　10.mRNA技術及其在傳染病疫苗研發中的應用. 中華微生物學和免疫學雜誌, 2020,40(09) : 661-667. DOI: 10.3760/cma.j.cn112309-20200526-00277