3800萬HIV感染者的生機,409億美元的金礦_風聞
果壳硬科技-果壳旗下硬科技内容品牌2020-12-01 16:43
1981年6月5日,美國《發病率與死亡率週刊》(Morbidity and Mortality Weekly Report,MMWR)[1]正式記載了一種新型傳染病:艾滋病。和人類疾病鬥爭史相比,艾滋病算得上“年輕”,但它給人類健康和社會文明帶來的破壞卻令人驚駭。
根據聯合國艾滋病規劃署發佈的數據,截至2019年,全世界範圍內有約3800萬HIV攜帶者[2]。這個數字意味着什麼?如果參與世界上200多個國家(地區)的人口排名,它能排在第38位,超過加拿大全國人口總數。
中國於1985年發現首位HIV感染者。此後,中國HIV感染者數量逐漸增多。自2008年起,艾滋病成為中國致死人數最多的乙類傳染病[3] 。僅在2019年,中國艾滋病發病數就達7萬例,並導致20999人死亡[4]。
2019年,全球有69萬人死於艾滋病相關疾病。新冠大流行還將導致在2020到2022年間,全球額外新增12.3萬至29.3萬的HIV感染病例及6.9萬至14.8萬例艾滋病相關死亡病例[2]。新冠疫情也使得艾滋病防控工作進一步遠離既定軌道,聯合國艾滋病規劃署宣佈,2020年全球的防控目標已無法實現。
12月1日,我們迎來了第33個世界艾滋病日。
譚楊傑、陳穎丨作者
Almasy丨編輯
放大燈團隊丨策劃
一塊價值409億美元的“蛋糕”
艾滋病由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)引起。
HIV病毒會攻擊人體免疫系統的CD4+ T細胞。隨着病情的發展,沒有CD4+ T細胞輔助的後天免疫系統幾乎失靈,難以殺滅侵入機體的病原體以及體內發生癌變的細胞,患者很快會死於感染或惡性腫瘤[5]。
目前艾滋病無法被徹底治癒,但醫學的發展已經能讓感染者體內的HIV水平得到有效控制。控制病毒的關鍵就在於服用抗HIV藥物,並且越早越好。
目前,國際上共有6大類30多種抗病毒藥物(包括複合製劑),分別為核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、整合酶抑制劑(INSTIs)、膜融合抑制劑(FIs)及CCR5抑制劑。從大類上而言,除了CCR5抑制劑之外,抗HIV藥物中國均有所引進,但在具體種類上較國外少一些。
注:( )內為該藥物的有效成分
2018年版的《中國艾滋病診療指南》給出的成人及青少年初治患者推薦方案為2種NRTIs類骨幹藥物聯合第三類藥物治療,第三類藥物可以為NNRTIs或者增強型PIs(含利托那韋或考比司他)或者INSTIs[6],即
2NRTIs+NNRTIs/PIs/IINSTIs。
根據我國防治艾滋病的相關政策,HIV感染者可從疾控中心獲取免費抗病毒藥物,也就是國免藥。**國免藥解決了一些患者的實際困難,但它卻並非萬能:**一是由國免藥由公共衞生資金負擔,種類有限;二是國免藥多為“老藥”,副作用較多[7]。
《中國艾滋病診療指南》也建議,有條件的患者可以選用複方單片製劑(STR)[6]。
注:( )內為該藥物的有效成分
在這種情況下,自費購買抗HIV藥物就成了一些HIV感染者的必由之路。
根據國家衞健委的統計,2019年中國艾滋病患者發病數達七萬餘人,較2018年統計相比有所增長[8]。隨着國民經濟水平的不斷提高,更多的HIV感染者必然會選擇更加昂貴的進口藥物[9]。
國內抗HIV藥物市場規模雖然不及歐美,但增長迅速。
2013年到2018年,國內抗HIV藥物市場年複合增長率為20.7%[9]。放眼全球,根據灼識諮詢的統計,**2020年抗HIV藥物市場依然在持續增長,達到了409億美元。**北美以及歐洲市場為主流HIV抗病毒藥物市場,佔比高達91.2%[9]。
這就是艾滋病藥物市場的現狀——一方面,世俗意義上人們尚未消除對艾滋病的偏見,甚至“談艾色變”;另一方面,龐大且增長穩定的抗HIV藥物市場就像一塊美味的蛋糕,吸引着大小藥企的目光。
殺出重圍的研發黑馬吉利德
2020年,新冠疫情給全球公共衞生狀況投下暗影。但400多億美元的“金礦”擺在眼前,默沙東、葛蘭素史克(GSK)和吉利德等製藥巨頭們對於抗HIV藥物的研發投入依然持續增長。
儘管新的艾滋病治療思路層出不窮,但巨大的利潤和較為成熟的技術讓默沙東[10],GSK[11]等藥企依舊把新藥研究重點放在了更安全、更有效、作用時間也更長的雞尾酒療法上面。
雞尾酒療法由1995年由美籍台灣科學家何大一提出,將兩大類當時已有的抗艾滋病藥物(逆轉錄抑制劑和蛋白酶抑制劑)中的2—4種組合在一起使用,稱為“高效抗逆轉錄病毒治療方法”。
由於使用多種藥物,避免病毒對單一藥物迅速產生抗藥性而影響療效,雞尾酒療法能夠較大限度地抑制病毒的複製,並能修復部分被破壞的人體免疫功能,進而能夠減少患者的痛苦,提高其生存幾率[12]。
討論抗HIV新藥的研發,繞不開吉利德。
很多人不知道的是,這個在新冠期間****因為“神藥”瑞德西韋聲名鵲起的藥企,其實是抗HIV新藥研發領域不折不扣的霸主。
吉利德2018年研發的新藥比克恩丙諾片(必妥維) 是雞尾酒療法技術路線的佼佼者——臨牀試驗不良反應率低至0%,且不會像其它抗HIV藥物一樣引發肝腎損傷[13]。
2020年財報顯示,必妥維前三季度為吉利德創造了50多億美元的營收,遠高於公司其它產品[14]。
在新藥研發的其它技術路線上,吉利德的表現也堪稱優異。
目前,吉利德在研新藥中有三款選擇了全新的技術路徑。其中,Lefitomimod 以及Vesatolimod是Toll樣受體激動劑,Elipovimab是中和抗體藥物 [15]。近年來,中和抗體療法以及Toll樣受體激動劑在治療多種免疫相關的疾病中被寄予厚望,因此吉利德選擇這兩種技術路徑來開發新藥也在情理之中。
儘管離真正上市還有很長的路要走,但鼓舞人心的是,這些新藥在初期實驗中都展現出良好的效果,或許真的能夠成為治癒艾滋病的特效藥。
主流抗HIV新藥管線圖,截至2020年11月,放大燈團隊製圖
此外,2020年2月初,國家藥監局批准了吉利德阻斷藥物舒發泰的上市,這也是首次有暴露前預防藥物(PrEP)在我國獲批上市[16]。
PrEP潛在的市場規模不容小覷。
2019年,全國新增艾滋病發病人數71204例[4]。根據中疾控的通告,截至2019年底,全國報告存活艾滋病感染者96.3萬,死亡31.6萬例。疫情地區分佈不平衡,性傳播是主要傳播途徑,2019年報告感染者中經異性傳播佔比為73.8%,經男性同性傳播佔比為23.3%[17]。
以此粗略估算,2019年的發病羣體如果進行暴露前預防,經異性傳播和的經男性同性傳播暴露前預防人數分別為52549人、16591人。以舒發泰1980元的單價計算,舒發泰一年的銷售規模就分別有1.04億、3285萬元。
雷聲大雨點小的國產藥
截至2020年,我國總共批准了12種進口抗HIV複合藥物[2]。在引進藥物數量有限的情況下,本土企業自然也想分一杯羹。
研發週期漫長,技術壁壘過高,是抗HIV藥物研發的兩隻攔路虎,因此大部分國內藥企規避高風險和高成本,選擇製造仿製藥及原料藥[18]。
國內涉足抗HIV藥物市場的製藥公司主要有迪賽諾,倍特製藥, 齊魯製藥,貝克生物以及東北藥業等。藥企生產出來的仿製藥會通過“四免一關懷”政策免費提供給HIV攜帶者。
雖然我國抗HIV藥物生產研發長期依賴仿製,但也有少數醫藥公司開始自主研發抗HIV新藥。
目前全國範圍內自主研發的艾滋病新藥有四個,分別是由中科院上海藥研所研發和上海醫藥合作研發的雷騰舒片,前沿生物與美國洛克菲勒大學合作研發的艾可寧加3BNC117長效藥物,艾迪藥業的ACC007以及真實生物科技的阿茲夫定片[9]。
國內自研抗HIV藥物管線圖,截止日期2020年10月,放大燈團隊製圖
作為世界上首款長效艾滋病注射用藥物,前沿生物與洛克菲勒大學合研的艾可寧可謂賺足了眼球,並獲監管一路綠燈,於2018年5月獲批上市[19]。但艾可寧的銷售狀況卻並不樂觀,海外銷售堪稱慘淡——目前該藥物僅出口至俄羅斯和南非兩個國家,而銷售金額只有區區十萬元[9]。
這樣一款擁有自主知識產權的抗HIV新藥,為何遭冷遇?
問題出在價格上。
目前市售的艾可寧160mg版本約為1000元。説明書顯示,該藥物一次性需注射320mg,一星期注射一次。以一個月四星期計算,患者一個月就要花費8000元[20]。而目前效果最好的三合一藥物必妥維的使用價格,每月在3000元左右。
在艾可寧知名度欠缺、價格高昂的情況下,患者們必然傾向於選擇更為便宜的藥物進行治療。
上海醫藥雷騰舒片的故事看起來則更為曲折。
雷騰舒片含有中藥雷公藤中的雷公藤甲素衍生物,後者是一種免疫抑制劑,因此可以對類風濕以及艾滋病等免疫相關的疾病產生療效。這款藥目前還處於II期臨牀實驗階段,但研究進度卻成了一個謎。
上海醫藥在2019年年報中提到,雷舒騰片已進入類風濕和艾滋病的II期臨牀試驗[21], 但是2020年上海醫藥的三季報中,雷騰舒片卻變成了剛剛開始II期臨牀的類風濕治療藥物,而對於其治療艾滋病的療效卻隻字不提[22]。
艾可寧上市後市場反應冷淡,雷騰舒片臨牀試驗進度成謎,那另外兩家藥企進度如何呢?
艾迪藥業的抗HIV藥物ACC007已納入了藥監局的優先審批程序,離上市僅有一步之遙。艾迪藥業科創板招股書顯示,因為有其它上市產品,公司2018年已首次實現盈利,並且還在2019年有所增長。而近期與韓國公司康佳諾的協定,則將這款藥物的銷售範圍推廣至海外[23]。
真實生物的阿茲夫定片也同樣被納入了優先審批程序,2020年11月10日,真實生物完成了A輪融資。真實生物CEO也在一次訪談中提到,阿茲夫定上市後就會進入醫保,價格相對合理[24]。
總體而言,國內抗HIV藥物原研藥企的市場表現平平。
尾聲
在艾滋病剛被發現的那些歲月裏,人們對它既無知又恐懼。這才有了電影《達拉斯買傢俱樂部》的故事。
那時(1986年),美國藥管局唯一批准面市的抗艾藥物是AZT齊多夫定,但這種藥物毒性極大。電工羅恩·伍德魯夫為了活下去,開始研究抗艾處方和替代療法。他甚至走私來自世界各地未經批准的藥物,由此受到了藥管局和藥商的阻撓和施壓。
但三十多年過去,局面已經完全不同。
雖然人類至今仍未能徹底戰勝它,但新藥的研發和問世,對於那些曾以為自己會陷入絕地的HIV感染者來説,無疑昭示着希望。本文或許可以用一句《達拉斯買傢俱樂部》的影評作作為結束:
“在這顛簸不堪的生命中,始終會有不屈者緊緊的握住生命的繮繩。”
References:
[1] Pneumocystis Pneumonia - Los Angeles. MMWR. 1981 June 5; 30: 250-2 http://news.bbc.co.uk/2/shared/bsp/hi/pdfs/05_06_06_aids.pdf
[2] 聯合國艾滋病規劃署:2020世界艾滋病日|全球報告發布. 2020.11.30 https://mp.weixin.qq.com/s/J5YK4mku7VDSOx0wtK6tAQ
[3] 中國疾病預防控制中心:法定傳染病報告 http://www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/index_3.htm
[4] 疾病預防控制局:2019年全國法定傳染病疫情概況. 2020.4.20 http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202004/b1519e1bc1a944fc8ec176db600f68d1.shtml
[5] 艾滋病-維基百科 https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%89%BE%E6%BB%8B%E7%97%8
[6] 李太生,王福生,高福:中國艾滋病診療指南(2018年版).中國艾滋性病. 2018,12, VOL24(12): 1266-1282
[7] 徐園紅,劉聰,彭美華,唐義紅: 關於艾滋病納入基本醫療保險門診特定病種的思考.中國艾滋性病. 2019,12, VOL 25(12):1304-1310
[8] 2019年衞生健康統計年鑑 https://s2.51cto.com/oss/201912/05/1822362d5f7ccc8ff5d87ecdba23e64c.pdf
[9] 前沿生物藥業(南京)股份有限公司首次公開發行股票科創板上市公告書 http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/bulletin/star/c/688221_20201027_1.pdf
[10]默沙東新藥研發管線圖 https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/5/2020/08/Merck-Public-Pipeline.pdf
[11] ViiV官網:抗HIV藥物在研管線圖 https://viivhealthcare.com/en-gb/our-medicines/medicines-in-development/
[12]雞尾酒療法-維基百科 https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%B8%A1%E5%B0%BE%E9%85%92%E7%96%97%E6%B3%95
[13] 必妥維已在中國獲批上市 https://news.bioon.com/article/6746240.html
[14]吉利德科學2020年三季報 http://investors.gilead.com/financial-information/quarterly-earnings
[15]吉利德科學抗HIV藥物研發管線圖 https://www.gilead.com/science-and-medicine/pipel
[16]2020年02月04日藥品批件發佈通知 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20200204161501798.html
[17]艾防中心下發《艾滋病病毒暴露後預防技術指南(試用)》 http://ncaids.chinacdc.cn/zxzx/zxdteff/202011/t20201116_222780.htm
[18] 中國抗HIV藥物發展現狀分析
https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200318/content-1096376.html
[19]江蘇省藥品GMP認證公告(2018年第6號)
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ypgmprzh/ypgmprzhgg/ypgmpshj/20180629000001533.html
[20] 艾可寧價格
https://www.baiji.com.cn/goods-17525.html
[21] 上海醫藥集團股份有限公司 2019年年度報告 http://www.sphchina.com/attached/files/nianbaoquanwen.pdf
[22] 上海醫藥集團股份有限公司2020年第三季度報告 http://www.sphchina.com/attached/files/announce/601607_2020_3.pdf
[23] 艾迪藥業攜手韓國新藥公司 加速拓展海外抗艾藥市場. 證券時報網.
2020.11.23https://data.stcn.com/sjbxw/202011/t20201123_2556992.html
[24] 優艾課堂:我們採訪到了河南真實生物科技有限公司CEO杜錦發博士,你們猜他説了什麼?
https://zhuanlan.zhihu.com/p/137136039