3800萬HIV感染者的生機，409億美元的金礦_風聞

　　1981年6月5日，美國《發病率與死亡率週刊》（Morbidity and Mortality Weekly Report，MMWR)[1]正式記載了一種新型傳染病：艾滋病。和人類疾病鬥爭史相比，艾滋病算得上“年輕”，但它給人類健康和社會文明帶來的破壞卻令人驚駭。

　　根據聯合國艾滋病規劃署發佈的數據，截至2019年，全世界範圍內有約3800萬HIV攜帶者[2]。這個數字意味着什麼？如果參與世界上200多個國家（地區）的人口排名，它能排在第38位，超過加拿大全國人口總數。

　　中國於1985年發現首位HIV感染者。此後，中國HIV感染者數量逐漸增多。自2008年起，艾滋病成為中國致死人數最多的乙類傳染病[3] 。僅在2019年，中國艾滋病發病數就達7萬例，並導致20999人死亡[4]。

　　2019年，全球有69萬人死於艾滋病相關疾病。新冠大流行還將導致在2020到2022年間，全球額外新增12.3萬至29.3萬的HIV感染病例及6.9萬至14.8萬例艾滋病相關死亡病例[2]。新冠疫情也使得艾滋病防控工作進一步遠離既定軌道，聯合國艾滋病規劃署宣佈，2020年全球的防控目標已無法實現。

　　12月1日，我們迎來了第33個世界艾滋病日。

　　譚楊傑、陳穎丨作者

　　Almasy丨編輯

　　放大燈團隊丨策劃

　　一塊價值409億美元的“蛋糕”

　　艾滋病由人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）引起。

　　HIV病毒會攻擊人體免疫系統的CD4+ T細胞。隨着病情的發展，沒有CD4+ T細胞輔助的後天免疫系統幾乎失靈，難以殺滅侵入機體的病原體以及體內發生癌變的細胞，患者很快會死於感染或惡性腫瘤[5]。

　　目前艾滋病無法被徹底治癒，但醫學的發展已經能讓感染者體內的HIV水平得到有效控制。控制病毒的關鍵就在於服用抗HIV藥物，並且越早越好。

　　目前，國際上共有6大類30多種抗病毒藥物（包括複合製劑），分別為核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、膜融合抑制劑（FIs）及CCR5抑制劑。從大類上而言，除了CCR5抑制劑之外，抗HIV藥物中國均有所引進，但在具體種類上較國外少一些。

　　注：（ ）內為該藥物的有效成分

　　2018年版的《中國艾滋病診療指南》給出的成人及青少年初治患者推薦方案為2種NRTIs類骨幹藥物聯合第三類藥物治療，第三類藥物可以為NNRTIs或者增強型PIs(含利托那韋或考比司他）或者INSTIs[6]，即

　　2NRTIs+NNRTIs/PIs/IINSTIs。

　　根據我國防治艾滋病的相關政策，HIV感染者可從疾控中心獲取免費抗病毒藥物，也就是國免藥。**國免藥解決了一些患者的實際困難，但它卻並非萬能：**一是由國免藥由公共衞生資金負擔，種類有限；二是國免藥多為“老藥”，副作用較多[7]。

　　《中國艾滋病診療指南》也建議，有條件的患者可以選用複方單片製劑（STR）[6]。

　　注：（ ）內為該藥物的有效成分

　　在這種情況下，自費購買抗HIV藥物就成了一些HIV感染者的必由之路。

　　根據國家衞健委的統計，2019年中國艾滋病患者發病數達七萬餘人，較2018年統計相比有所增長[8]。隨着國民經濟水平的不斷提高，更多的HIV感染者必然會選擇更加昂貴的進口藥物[9]。

　　國內抗HIV藥物市場規模雖然不及歐美，但增長迅速。

　　2013年到2018年，國內抗HIV藥物市場年複合增長率為20.7%[9]。放眼全球，根據灼識諮詢的統計，**2020年抗HIV藥物市場依然在持續增長，達到了409億美元。**北美以及歐洲市場為主流HIV抗病毒藥物市場，佔比高達91.2%[9]。

　　這就是艾滋病藥物市場的現狀——一方面，世俗意義上人們尚未消除對艾滋病的偏見，甚至“談艾色變”；另一方面，龐大且增長穩定的抗HIV藥物市場就像一塊美味的蛋糕，吸引着大小藥企的目光。

　　殺出重圍的研發黑馬吉利德

　　2020年，新冠疫情給全球公共衞生狀況投下暗影。但400多億美元的“金礦”擺在眼前，默沙東、葛蘭素史克（GSK）和吉利德等製藥巨頭們對於抗HIV藥物的研發投入依然持續增長。

　　儘管新的艾滋病治療思路層出不窮，但巨大的利潤和較為成熟的技術讓默沙東[10]，GSK[11]等藥企依舊把新藥研究重點放在了更安全、更有效、作用時間也更長的雞尾酒療法上面。

　　雞尾酒療法由1995年由美籍台灣科學家何大一提出，將兩大類當時已有的抗艾滋病藥物（逆轉錄抑制劑和蛋白酶抑制劑）中的2—4種組合在一起使用，稱為“高效抗逆轉錄病毒治療方法”。

　　由於使用多種藥物，避免病毒對單一藥物迅速產生抗藥性而影響療效，雞尾酒療法能夠較大限度地抑制病毒的複製，並能修復部分被破壞的人體免疫功能，進而能夠減少患者的痛苦，提高其生存幾率[12]。

　　討論抗HIV新藥的研發，繞不開吉利德。

　　很多人不知道的是，這個在新冠期間****因為“神藥”瑞德西韋聲名鵲起的藥企，其實是抗HIV新藥研發領域不折不扣的霸主。

　　吉利德2018年研發的新藥比克恩丙諾片(必妥維) 是雞尾酒療法技術路線的佼佼者——臨牀試驗不良反應率低至0%，且不會像其它抗HIV藥物一樣引發肝腎損傷[13]。 

　　2020年財報顯示，必妥維前三季度為吉利德創造了50多億美元的營收，遠高於公司其它產品[14]。

　　在新藥研發的其它技術路線上，吉利德的表現也堪稱優異。

　　目前，吉利德在研新藥中有三款選擇了全新的技術路徑。其中，Lefitomimod 以及Vesatolimod是Toll樣受體激動劑，Elipovimab是中和抗體藥物 [15]。近年來，中和抗體療法以及Toll樣受體激動劑在治療多種免疫相關的疾病中被寄予厚望，因此吉利德選擇這兩種技術路徑來開發新藥也在情理之中。

　　儘管離真正上市還有很長的路要走，但鼓舞人心的是，這些新藥在初期實驗中都展現出良好的效果，或許真的能夠成為治癒艾滋病的特效藥。

　　主流抗HIV新藥管線圖，截至2020年11月，放大燈團隊製圖

　　此外，2020年2月初，國家藥監局批准了吉利德阻斷藥物舒發泰的上市，這也是首次有暴露前預防藥物（PrEP）在我國獲批上市[16]。

　　PrEP潛在的市場規模不容小覷。

　　2019年，全國新增艾滋病發病人數71204例[4]。根據中疾控的通告，截至2019年底，全國報告存活艾滋病感染者96.3萬，死亡31.6萬例。疫情地區分佈不平衡，性傳播是主要傳播途徑，2019年報告感染者中經異性傳播佔比為73.8%，經男性同性傳播佔比為23.3%[17]。

　　以此粗略估算，2019年的發病羣體如果進行暴露前預防，經異性傳播和的經男性同性傳播暴露前預防人數分別為52549人、16591人。以舒發泰1980元的單價計算，舒發泰一年的銷售規模就分別有1.04億、3285萬元。

　　雷聲大雨點小的國產藥

　　截至2020年，我國總共批准了12種進口抗HIV複合藥物[2]。在引進藥物數量有限的情況下，本土企業自然也想分一杯羹。

　　研發週期漫長，技術壁壘過高，是抗HIV藥物研發的兩隻攔路虎，因此大部分國內藥企規避高風險和高成本，選擇製造仿製藥及原料藥[18]。

　　國內涉足抗HIV藥物市場的製藥公司主要有迪賽諾，倍特製藥, 齊魯製藥，貝克生物以及東北藥業等。藥企生產出來的仿製藥會通過“四免一關懷”政策免費提供給HIV攜帶者。

　　雖然我國抗HIV藥物生產研發長期依賴仿製，但也有少數醫藥公司開始自主研發抗HIV新藥。

　　目前全國範圍內自主研發的艾滋病新藥有四個，分別是由中科院上海藥研所研發和上海醫藥合作研發的雷騰舒片，前沿生物與美國洛克菲勒大學合作研發的艾可寧加3BNC117長效藥物，艾迪藥業的ACC007以及真實生物科技的阿茲夫定片[9]。

　　國內自研抗HIV藥物管線圖，截止日期2020年10月，放大燈團隊製圖

　　作為世界上首款長效艾滋病注射用藥物，前沿生物與洛克菲勒大學合研的艾可寧可謂賺足了眼球，並獲監管一路綠燈，於2018年5月獲批上市[19]。但艾可寧的銷售狀況卻並不樂觀，海外銷售堪稱慘淡——目前該藥物僅出口至俄羅斯和南非兩個國家，而銷售金額只有區區十萬元[9]。

　　這樣一款擁有自主知識產權的抗HIV新藥，為何遭冷遇？

　　問題出在價格上。

　　目前市售的艾可寧160mg版本約為1000元。説明書顯示，該藥物一次性需注射320mg，一星期注射一次。以一個月四星期計算，患者一個月就要花費8000元[20]。而目前效果最好的三合一藥物必妥維的使用價格，每月在3000元左右。

　　在艾可寧知名度欠缺、價格高昂的情況下，患者們必然傾向於選擇更為便宜的藥物進行治療。

　　上海醫藥雷騰舒片的故事看起來則更為曲折。

　　雷騰舒片含有中藥雷公藤中的雷公藤甲素衍生物，後者是一種免疫抑制劑，因此可以對類風濕以及艾滋病等免疫相關的疾病產生療效。這款藥目前還處於II期臨牀實驗階段，但研究進度卻成了一個謎。

　　上海醫藥在2019年年報中提到，雷舒騰片已進入類風濕和艾滋病的II期臨牀試驗[21]， 但是2020年上海醫藥的三季報中，雷騰舒片卻變成了剛剛開始II期臨牀的類風濕治療藥物，而對於其治療艾滋病的療效卻隻字不提[22]。

　　艾可寧上市後市場反應冷淡，雷騰舒片臨牀試驗進度成謎，那另外兩家藥企進度如何呢？

　　艾迪藥業的抗HIV藥物ACC007已納入了藥監局的優先審批程序，離上市僅有一步之遙。艾迪藥業科創板招股書顯示，因為有其它上市產品，公司2018年已首次實現盈利，並且還在2019年有所增長。而近期與韓國公司康佳諾的協定，則將這款藥物的銷售範圍推廣至海外[23]。

　　真實生物的阿茲夫定片也同樣被納入了優先審批程序，2020年11月10日，真實生物完成了A輪融資。真實生物CEO也在一次訪談中提到，阿茲夫定上市後就會進入醫保，價格相對合理[24]。

　　總體而言，國內抗HIV藥物原研藥企的市場表現平平。

　　尾聲

　　在艾滋病剛被發現的那些歲月裏，人們對它既無知又恐懼。這才有了電影《達拉斯買傢俱樂部》的故事。

　　那時（1986年），美國藥管局唯一批准面市的抗艾藥物是AZT齊多夫定，但這種藥物毒性極大。電工羅恩·伍德魯夫為了活下去，開始研究抗艾處方和替代療法。他甚至走私來自世界各地未經批准的藥物，由此受到了藥管局和藥商的阻撓和施壓。

　　但三十多年過去，局面已經完全不同。

　　雖然人類至今仍未能徹底戰勝它，但新藥的研發和問世，對於那些曾以為自己會陷入絕地的HIV感染者來説，無疑昭示着希望。本文或許可以用一句《達拉斯買傢俱樂部》的影評作作為結束：

　　“在這顛簸不堪的生命中，始終會有不屈者緊緊的握住生命的繮繩。”

　　References：

　　[1] Pneumocystis Pneumonia - Los Angeles. MMWR. 1981 June 5; 30: 250-2                                                 http://news.bbc.co.uk/2/shared/bsp/hi/pdfs/05_06_06_aids.pdf

　　[2] 聯合國艾滋病規劃署：2020世界艾滋病日｜全球報告發布.  2020.11.30                                                           https://mp.weixin.qq.com/s/J5YK4mku7VDSOx0wtK6tAQ

　　[3] 中國疾病預防控制中心：法定傳染病報告                  http://www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/index_3.htm

　　[4] 疾病預防控制局：2019年全國法定傳染病疫情概況. 2020.4.20    http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202004/b1519e1bc1a944fc8ec176db600f68d1.shtml

　　[5] 艾滋病-維基百科                                                       https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%89%BE%E6%BB%8B%E7%97%8

　　[6] 李太生，王福生，高福：中國艾滋病診療指南（2018年版）.中國艾滋性病. 2018,12, VOL24(12): 1266-1282

　　[7] 徐園紅，劉聰，彭美華，唐義紅: 關於艾滋病納入基本醫療保險門診特定病種的思考.中國艾滋性病. 2019,12, VOL 25(12):1304-1310

　　[8] 2019年衞生健康統計年鑑                                          https://s2.51cto.com/oss/201912/05/1822362d5f7ccc8ff5d87ecdba23e64c.pdf

　　[9] 前沿生物藥業（南京）股份有限公司首次公開發行股票科創板上市公告書                                                       http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/bulletin/star/c/688221_20201027_1.pdf

　　[10]默沙東新藥研發管線圖                                            https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/5/2020/08/Merck-Public-Pipeline.pdf

　　[11] ViiV官網：抗HIV藥物在研管線圖                            https://viivhealthcare.com/en-gb/our-medicines/medicines-in-development/

　　[12]雞尾酒療法-維基百科                                              https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%B8%A1%E5%B0%BE%E9%85%92%E7%96%97%E6%B3%95

　　[13] 必妥維已在中國獲批上市                                        https://news.bioon.com/article/6746240.html

　　[14]吉利德科學2020年三季報                                        http://investors.gilead.com/financial-information/quarterly-earnings

　　[15]吉利德科學抗HIV藥物研發管線圖                            https://www.gilead.com/science-and-medicine/pipel

　　[16]2020年02月04日藥品批件發佈通知                          https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20200204161501798.html

　　[17]艾防中心下發《艾滋病病毒暴露後預防技術指南（試用）》                                                                http://ncaids.chinacdc.cn/zxzx/zxdteff/202011/t20201116_222780.htm

　　[18] 中國抗HIV藥物發展現狀分析

　　https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200318/content-1096376.html

　　[19]江蘇省藥品GMP認證公告(2018年第6號)

　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ypgmprzh/ypgmprzhgg/ypgmpshj/20180629000001533.html

　　[20] 艾可寧價格 

　　https://www.baiji.com.cn/goods-17525.html

　　[21] 上海醫藥集團股份有限公司 2019年年度報告            http://www.sphchina.com/attached/files/nianbaoquanwen.pdf

　　[22] 上海醫藥集團股份有限公司2020年第三季度報告      http://www.sphchina.com/attached/files/announce/601607_2020_3.pdf

　　[23] 艾迪藥業攜手韓國新藥公司 加速拓展海外抗艾藥市場. 證券時報網.  

　　2020.11.23https://data.stcn.com/sjbxw/202011/t20201123_2556992.html

　　[24] 優艾課堂：我們採訪到了河南真實生物科技有限公司CEO杜錦發博士，你們猜他説了什麼？

　　https://zhuanlan.zhihu.com/p/137136039