開完處方，醫生這樣做，可能讓你好得更快 | 揭秘安慰劑效應_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-12-06 14:50
撰文 | 何笑松（加州大學戴維斯醫學院退休教授）
古希臘醫生希波克拉底曾經這樣表述病人的自療潛力：“ 真正治癒疾病的，是我們體內的自然力。” 藉助現代腦神經科學的各種手段，研究人員揭示了安慰劑效應的基礎是大腦獎賞系統的激活。大腦為安慰劑效應提供了必要的平台。（詳見：安慰劑真能治病嗎？| 揭秘安慰劑效應（二）） 在某種意義上，這些結果印合了希波克拉底的著名箴言。而對於以治病救人為己任的醫生來説，關鍵是在臨牀實踐中能不能對病人的自療潛力善加利用，來增強治療效果。
安慰劑效應起源於患者對病癒的期待。要形成這樣的積極心理，有賴於病人對醫生及其治療方案的信任，而這樣的信任只能來自良好的醫患關係。
醫患溝通與安慰劑效應
2008年，哈佛大學的安慰劑研究專家卡普恰克（Ted Kaptchuk）進行了一項有趣的臨牀試驗[1]，專門探討醫患互動關係對安慰劑效應的影響。試驗採用的模型是以針刺療法醫治腸易激綜合徵（IBS）。卡普恰克畢業於哥倫比亞大學著名的東亞研究專業，畢業後曾到澳門中醫學院學習中藥及針灸。回到美國後，他在波士頓開過一家針灸診所，後來成為哈佛大學的安慰劑研究項目負責人。卡普恰克並沒有MD（醫學博士）學位，但他從1998年起就在哈佛醫學院任教，並於2013年起正式就任醫學教授至今。
IBS是一種影響消化道功能的慢性疾病，病因不詳，主要症狀有反覆發作的腹痛、腹瀉、便秘等。此前的研究已經發現，無論用哪種方法治療IBS，療效都明顯地受到安慰劑效應的影響。卡普恰克團隊將262名IBS病人隨機分為三組。第一組在研究期間不接受任何治療，作為對照。第二組和第三組是實驗組，病人接受針刺治療，但並非由醫生以手工施針，而是採用一種特殊器械，根據不同的設置，可以像正常針灸一樣迅速將針刺進皮膚到達指定的深度，也可以使針尖觸及皮膚後立即停止前進，病人憑肉眼觀察和局部的感覺都難以區分這兩種情況。
兩個實驗組的差別在於醫生和受試病人接觸交流的程度。對於第二組，醫生在第一次治療前見到病人後首先作自我介紹，隨即告訴病人他已看過病人的病歷，瞭解病人的情況，知道自己該做什麼。最後解釋這是一項“科學研究”，按照規定他不能和病人多談細節。總的談話時間不超過五分鐘。談話結束後，醫生開始安放操作設置好的針刺器械，進針後醫生離開，留針20分鐘後醫生返回，完成出針操作，取下器械， 一次治療即告結束。在為期三週的實驗過程中，病人每週治療兩次，每次都在上肢、下肢和腹部的6至8個部位接受治療。
第三組病人所接受的治療與第二組完全相同，但和醫生的接觸交流則密切得多。在第一次治療之前，醫生和病人交談的時間長達45分鐘。討論的內容包括病人的症狀，疾病對病人日常生活與家庭關係的影響，等等。醫生在交談過程中要做到以下五點：1. 態度親切友善；2. 專注傾聽（複述病人的一些話語，或請病人重複關鍵內容）；3. 表達共情（“我能想象這一定很痛苦”）；4. 20秒鐘的刻意沉默（作專心診脈或思考治療方案狀）；5. 表達對於治療效果的期望與信心（“我對治療IBS很有經驗”，“我相信針刺療法對你會有效果”）。
兩組受試病人都不知道的是，那些預先選定的治療部位都特意避開了正規針灸的穴位，而且沒有一次針尖真正穿透了皮膚。換句話説，所有的病人每次得到的都只是模擬的針刺，而不是真正的針灸！
三週的實驗結束後，研究人員按照一套通用的臨牀標準，對所有病人的症狀嚴重程度作定量評估，進行統計分析，確定療效。結果發現，接受治療的病人（第二組和第三組）比起不經治療的對照組有明顯改善，證實了安慰劑效應的存在。更重要的是，第三組的治療效果明顯優於第二組，表明親密和諧的醫患交流能顯著增強安慰劑效應。
信任的力量
關於安慰劑的早期研究文獻中，強調了只有在受試對象不知道自己得到的是惰性安慰劑還是活性藥物的情況下，才能觀察到安慰劑效應。這也就是藥物臨牀試驗採用雙盲法的一個原因。卡普恰克的這個針刺療法試驗也是按這種方式進行的。但在這項劃時代的研究結果發表後，卡普恰克進一步提出了下面的問題：有無可能在不對病人隱瞞的情況下，讓安慰劑發揮作用？於是他設計了另一項IBS治療的臨牀研究，這次用的不是模擬的針灸，而是不含活性藥物的安慰劑糖片。
試驗開始之前，研究人員首先明確地告訴受試的IBS病人，他們將要參加的是一項關於安慰劑改善IBS症狀的臨牀研究，所用的安慰劑是不含任何活性藥物的糖片。然後通過討論的方式向病人傳達了以下四條信息：1. 安慰劑效應是很強的；2. 吃下安慰劑以後，身體會自動作出反應，就像巴甫洛夫的狗狗聽到鈴聲就分泌唾液一樣；3. 患者對安慰劑療法持積極態度有助於增強其效果，但積極態度並非必須；4. 最重要的是必須嚴格遵照醫囑服用安慰劑。
受試對象還被告知：他們將被隨機分成兩組，一組是不作治療的對照組，另一組是服用安慰劑的實驗組，這兩組對研究同等重要。此外，試驗結束後，兩組的每個病人都將得到與其疾病有關的教育及諮詢。這一切都解釋清楚後，對所有病人進行體檢，然後各自抽籤入組。分入實驗組的病人每人得到一個普通的處方藥瓶，瓶內裝着糖片，標籤上註明“安慰劑，日服二次，每次二片”。
為期三週的實驗結束後，研究人員又一次發現，與不經治療的對照組相比，服用安慰劑的實驗組的症狀明顯減輕[2]。卡普恰克醫生認為，在這個所謂的“開放標籤”實驗中，病人儘管知道自己服用的是沒有活性藥物作用的安慰劑，但通過良性的醫患互動交流，病人接受了來自醫生的“服用安慰劑的行為本身是一種有效療法”這一信息，正是這種信念誘發了安慰劑效應。
此外，還發現在這一不加隱瞞的安慰劑試驗中觀察到的效應，強度超過了此前雙盲對照藥物試驗中對照組的安慰劑效應！卡普恰克猜測，這是由於雙盲試驗中的安慰劑效應來自病人對活性藥物治療效果的期待，但受試者知道，自己只有50%的機會得到活性藥物；而在這次開放標籤試驗中，所有的病人都知道自己將得到“有效的”安慰劑，因此引起了更強的安慰劑效應！
此後幾年，又有人採用類似方法對其它疾病進行試驗，包括多動症、抑鬱症、過敏性鼻炎、慢性腰痛，得到同樣的結論：安慰劑效應可以在患者知情的情況下發生[3]。這些結果都證明了醫生和病人之間的互動關係可以影響安慰劑效應的強弱。
心想則靈
早在1950年代，研究安慰劑效應的先驅比切爾在臨牀試驗中觀察到，安慰劑應答者使用嗎啡時的止痛效果比安慰劑不應者強，由此間接推測，嗎啡止痛的總效果由兩部分組成，一部分來自安慰劑效應，另一部分來自嗎啡的藥理作用[4]。但那有賴於臨牀試驗條件下用安慰劑模擬藥物治療時觀察到的結果。而在常規的臨牀治療中，並不涉及使用安慰劑作為對照，此時，醫患互動關係對治療效果是否會有影響？為了回答這個問題，意大利都靈醫學院的神經生物學家貝內德蒂（Fabrizio Benedetti ）設計了一項臨牀試驗。
貝內德蒂醫生研究的是42名接受開胸手術的病人。手術過後，病人從麻醉狀態甦醒過來，開始感覺疼痛。一小時後接受靜脈注射嗎啡止痛。其中一半病人是由醫生在病牀邊注射給藥的，病人同時被告知所用的是很強的止痛藥，幾分鐘之內即可見效。另外一半病人也接受同等劑量的嗎啡，但卻是通過預埋的針管，由儀器控制自動給藥，給藥時沒有醫生在場。給藥之後，第一組病人報告的疼痛程度明顯低於第二組。
這兩組病人接受的嗎啡劑量一樣，止痛效果應該相同。唯一不同的是第一組病人知道自己用了止痛藥，產生對疼痛減輕的期望；而第二組病人對用藥毫不知情，沒有這樣的期望[5]。
這一簡單而巧妙的實驗令人信服地證明，在臨牀治療實踐中，醫生可以通過良性的醫患互動關係，增強病人對治療效果的期望和信心，藉助安慰劑效應來改進藥物或其它療法的效果。既然安慰劑效應是通過預期心理誘導產生的內啡肽、多巴胺等物質實現的，這些內源激素的治療效果自然可以與活性藥物的作用相疊加，增強療效。與此相反的是，如果醫患關係惡劣，患者對醫生及其施行的治療沒有信心，對症狀改善不抱期望，就會造成所謂的反安慰劑效應，致使內啡肽及多巴胺的分泌減少，從而降低甚至抵消治療藥物的作用。這種效應已經在臨牀試驗中通過PET掃描大腦直接觀察到[6]。
反安慰劑效應的另一種表現，是患者對治療藥物毒副作用的擔憂過度，致使用藥後的不良反應增加。這類反安慰劑效應一旦發生，與藥物本身固有的副作用難以區分，二者相互疊加，就可能嚴重干擾治療。
杯弓蛇影——反安慰劑效應
比切爾醫生早在1955年發表的論文[4]中，就描述了安慰劑也可能引起類似治療藥物的副作用。記錄在案的副作用有口乾、頭疼、噁心、嗜睡等， 發生的頻率從9%到50% 不等。在一項對焦慮症患者的試驗中，有一些病人不論使用安慰劑還是治療藥物，都會出現皮疹，停用後很快就消失了。還有個病人，不論是服用藥物還是安慰劑，十分鐘後都會發生水樣腹瀉、皮疹、嘴唇水腫。不過，比切爾對此沒有作進一步的探索。
他汀實驗
他汀類藥物是降低膽固醇、治療高血脂、防止心腦血管疾病的常用藥物，是美國最常用的處方藥。他汀類藥臨牀應用的歷史已超過30年，安全記錄很好。然而和任何藥物一樣，他汀類藥也有其特定的副作用，雖然發生的頻率很低，但由於使用極為廣泛，已經足以引起眾多病人的顧慮。
他汀藥的主要副作用涉及肌肉。最常見的肌肉症狀是疼痛、無力，發生的頻率與藥物劑量有關，通常低於5％。最嚴重的副作用是“橫紋肌溶解症”，可能致死，但極為罕見，每十萬人中不到兩例。可是臨牀上曾經觀察到，服用他汀藥的病人有高達20%因肌肉疼痛而停藥。這些症狀都是由他汀藥引起的嗎？
為了回答這個問題，英國倫敦帝國理工學院的塞弗教授（Peter Sever）主持進行了一項大規模的他汀藥臨牀研究。硏究分兩個階段。第一階段是隨機雙盲對照試驗，共有一萬名心腦血管病的高風險者參與，一半人服用他汀藥（實驗組），一半人服用安慰劑（對照組）。試驗結束後，分別統計兩組受試者所報告的各種不良反應。結果發現肌肉疼痛是最常見的症狀，在兩組的頻率都是每年2％左右，兩組之間沒有統計學上的顯著區別。
第一階段的試驗結束後，一部分受試者參加了第二階段的研究，這次是開放標籤的他汀藥試驗，實驗組在知情條件下服用他汀，對照組不服用藥物。第二階段試驗結束後，發現實驗組報告的肌肉疼痛比例顯著高於對照組。
怎樣解釋這兩個階段的試驗截然不同的結果？
引起肌肉疼痛的原因，不外乎以下三類：1. 他汀藥的副作用；2. 病人知道他汀藥可能引起肌肉疼痛，產生先入為主的擔憂，由此造成的反安慰劑效應；3. 與藥物無關的各種其它原因。
在隨機雙盲試驗中，兩組唯一的差別是用或不用他汀，而且所有受試者都不知道自己吃的是他汀或安慰劑。因此只有他汀組高出對照組的肌肉疼痛比例，才代表真正的他汀藥副作用。而實際觀察到兩組的肌肉疼痛比例沒有顯著差別，表明在所研究的受試人羣及試驗條件下，他汀沒有明顯的副作用，大多數病人所報告的肌肉疼痛不是由他汀藥引起的。
在第二階段的非雙盲試驗中，來自同一個人羣的受試者在開放標籤條件下，服用與第一階段同樣劑量的他汀，所報告的肌肉疼痛比例顯著高於對照組。由於對照組不服用他汀和安慰劑，不存在任何他汀的副作用或者反安慰劑效應，因此引起實驗組超出對照組的肌肉疼痛病例的原因可能有：1. 他汀的副作用；2. 反安慰劑效應。而第一階段的雙盲對照試驗結果可以排除他汀的副作用，表明實驗組所觀察到的額外的肌肉疼痛病例，主要是由於受試者知道自己服用他汀，由此造成的反安慰劑效應。
這一發現於2017年在《柳葉刀》發表[7]，引起了注意，並得到其它研究的證實。時至今日，主流醫學界已達成共識[8]， 病人在服用他汀降低血脂時，如果發生肌肉疼痛，應與醫生密切配合，仔細分析原因，採取針對性的措施，或減量，或換藥，或繼續。如果貿然停藥，放棄治療，徒然增加罹患心腦血管疾病的風險，這樣無異於因噎廢食。
可怕的消極預期
消極預期心理對身體的負面影響，最令人震撼的極端例子，莫過於以下這個“水滴聲致死實驗”[9]。19世紀時，有個法國人想研究意識怎樣影響生命。法皇拿破崙三世特許他用一名死刑囚犯來做試驗。行刑當日，死囚被告知他將被從頸動脈放血至死，然後就被矇住雙眼，捆綁固定在一張枱面上，台下設置了一個水盆和滴水管。行刑者用針在死囚脖頸上一刺，但並未真正刺進血管。與此同時，水管開始向盆中滴水。
一片死寂中，只聽到水滴落入盆中的聲音。
六分鐘後，死囚的心臟停止了跳動，儘管他連一滴血都沒有失去！
臨牀觀察已經發現，各種原因引起的反安慰劑效應對治療效果的負面影響，程度甚至可能超過安慰劑效應的正面作用[10]。（參見返樸文章《怎麼也治不好的病，也許是反安慰效應在作怪》）尤其是在當今這個信息爆炸的時代，互聯網自媒體上隨處可見各種衞生保健信息，魚龍混雜，真假難辨，令人無所適從。病人出於焦慮，對有關自身疾病的負面信息往往高度敏感，特別容易受到反安慰劑效應的危害。醫生在與病人交流時，既要尊重病人的知情權，實事求是地讓病人瞭解真相，又要注意防止在不經意中強化了病人的負面情緒，同時還要教育病人提高辨別能力免遭不良信息的干擾，這就要求醫生除了精通本專科的業務，還必須掌握心理學知識和高超的溝通技巧，充分了解怎樣避免反安慰劑效應對病人的傷害，這對於臨牀醫生來説是新的挑戰。
醫者仁心
人類的大腦隱藏着無窮的奧秘。21世紀生命科學領域的最前沿，便是探索人類各種精神、心理活動的機制。自二戰結束，安慰劑效應研究被比切爾醫生等人帶上科學的軌道，七十多年來經過幾代人的努力，已經取得了長足的進展，但醫學界對其作用機制的瞭解依然十分有限，而且存在許多爭議。毫無疑問，安慰劑效應並非萬能，而且在不同個體之間的差異很大，絕不能代替常規治療；但無視安慰劑效應則可能嚴重影響常規治療的療效。
2018年8月，美歐多國30位研究安慰劑效應的專家聯名發文[11]，再次強調了安慰劑和反安慰劑效應對臨牀治療效果的顯著影響，呼籲在深入進行研究的同時，將現有研究成果儘快應用於臨牀實踐，加強對醫務人員的教育和培訓，以期在醫治病人時最大限度地調動病人體內的自療潛能，提高醫療效果。
兩千多年前，被尊為西方醫學史祖的希波克拉底，給後人留下了這樣的行醫宗旨：“有時治癒，經常治療，總是安慰。”他還説過“瞭解患病的那個人，比了解那人所患的病，更加重要。”治療的對象是病，醫術有限，所以治癒疾病的目標並不總能實現；安慰的對象是人，大愛無疆，醫生的關愛和心靈撫慰給病人帶來的幫助，藥石無可替代。
自古以來，醫生都是受人尊敬的職業。究其原因，就是不論在哪個時代，以人為本的良醫總能通過關愛和撫慰病患，在醫學水平限制的範圍內，儘可能地紓解患者的病痛。今天，一個稱職的醫生，即使擁有代表21世紀醫學科技最高水平的各種治療手段，要想真正無愧於“守護生命的白衣天使”這個崇高稱號，對病患的仁愛之心仍為根本。這種愛心的養成，是醫生基礎教育中不可缺少的重要部分。
2019年初夏的一天，美國西海岸一所著名學府的校園內，醫學院的畢業典禮正在進行。年輕的新醫生們身披黑綠兩色的醫學博士袍，跟隨院長莊嚴地複誦了源自希波克拉底的醫生誓言。應屆畢業生代表在致辭中，深情回顧了學醫路上師長的諄諄教誨和自己的心路歷程，最後向即將走上醫生崗位的全體同學發出倡議：“讓我們永遠記住，在每個病人身邊儘可能多待五分鐘！”
檢查過病人，開了處方，下好醫囑，後面還有那麼多繁忙的事務等着你處理，多待這五分鐘是為什麼？
再多給病人一點温暖，一點安慰，一點希望，一點信心。這點點滴滴，流入病人的心田，都能轉化成促進康復的神奇力量！
主要參考資料
· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.
· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.
· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.
· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain’s Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.
其他參考文獻
[1] Kaptchuk TJ et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ. 2008; 336: 999-1003.
[2] Kaptchuk TJ et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2010; 5(12): e15591.
[3] Charlesworth JEG et al. Effects of placebos without deception compared with no treatment: A systematic review and meta-analysis. J Evid Based Med. 2017; 10: 97-107.
[4] Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955; 159: 1602-6.
[5] Benedetti F et al., Open versus hidden medical treatments: The patient’s knowledge about a therapy affects the therapy outcome. Prevention & Treatment. 2003; 6. Article 1.
[6] Scott DJ et al. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses. Arch Gen Sychiatry. 2008; 65: 220-31.
[7] Gupta A et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017; 389: 2473-81.
[8] Pedro-Botet J et al. Muscle and statins: from toxicity to the nocebo effect. Expert Opin Drug Saf. 2019; 18: 573-9.
[9] Watson, M. Power of Suggestion. http://www.drmarthawatson.com/power-of-suggestion.
[10] Greville-Harris M & Dieppe P. Bad is more powerful than good: the nocebo response in medical consultations. Am J Med. 2015; 128: 126-9.
[11] Evers AWM et al. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom. 2018; 87: 204-10.