知其然不知其所以然！孤獨症的重要病因真找到了？_風聞

一直以來，科學家都在探究孤獨症的發病機制與腸道菌羣的關聯。

這是由於，多數孤獨症患兒都存在消化道疾病，並且很多研究也發現了孤獨症兒童腸道菌羣失調，比如雙歧桿菌丰度降低，梭菌屬丰度上升。

但腸道菌羣如何參與孤獨症的發病機制尚未被闡明。

最近，北京大學基礎醫學院王娟團隊聯合中國科學院北京基因組研究所康禹團隊給出了答案。

他們研究發現，由於孤獨症兒童微生物組的失衡，出現了微生物解毒功能受損，進而導致孤獨症個體中毒素蓄積以及線粒體功能受損，這可能是微生物參與孤獨症發病的重要新機制。

相關研究成果發表在《科學進展》上。

“這一發現有助於解釋孤獨症兒童為何對環境毒素暴露更為敏感，探索制定孤獨症醫學治療的相關策略，並獲得更有針對性的產品或方法。”王娟在接受《中國科學報》採訪時表示。

王娟（左一）與康禹（右二）正在討論交流。

逐漸攀升的發病率

孤獨症譜系障礙（ASD）是一組複雜的神經發育障礙性疾病，以受損的社交功能、重複刻板行為、狹窄興趣為主要特徵。

特別是近年來，孤獨症的發病率逐漸攀升，已成為最嚴重、最常見的神經發育障礙，遠超其他類型的發育障礙。

美國疾病預防中心發佈的一組數據，2020年，該國8歲兒童的孤獨症患病率為1/54，再次超過了之前報道的1/59。

我國雖然尚未有大規模關於孤獨症的流調數據，但今年有學者報道稱國內部分地區孤獨症發病率為0.7%。

“孤獨症發病率具有明顯的性別差異，男女比例大約是4.5 ：1，也就是説，在患者羣體中，男性佔大多數。”北京大學第六醫院主任醫師賈美香表示，孤獨症發病沒有明顯地區差異。

目前，國際公認臨牀上對孤獨症診斷的金標準是ADOS+ADIR問卷結合，當患者的評估分數達到診斷閾值，就可以被診斷為孤獨症譜系障礙。

不過，由於ADOS+ADIR費時費力，臨牀比較常用的方法是使用DSM-V作為診斷標準，同時結合ABC量表等。

在孤獨症藥物治療上，雖然美國已經批准利培酮和阿立哌唑兩個藥物，但主要都針對衝動行為的控制，並沒有針對病因的治療。

兒童腸道解毒功能受損機制

孤獨症的治療之所以“捉襟見肘”，主要因為其作為一種典型的複雜疾病，病因機制涉及遺傳因素和環境因素及其相互作用。

王娟更為支持美國卡內基·梅隆大學Trent Gaugle等人2014年在《自然》發表的觀點：在孤獨症病因機制中，約50%與常見的遺傳變異有關，3%是新生突變，還有約40%可能是環境因素。

“既然科學證實了孤獨症並不是一個單純的遺傳病，而是一個遺傳因素與環境因素共同作用的複雜疾病，個體差異很大，那麼如果從環境因素入手探究病因學機制，孤獨症是可以治療和預防的。”王娟説。

為此，王娟團隊在早期工作中使用16S RNA測序方法的確發現了孤獨症兒童與健康對照兒童之間的腸道菌羣組成差異。

但微生物組即使在健康人羣中也存在極大異質性，另外，微生物組分被複雜的代謝關係所影響，同時也處於複雜的代謝網絡中。

基於這些因素，王娟團隊與康禹團隊聯手應用了一種新型的宏基因組分析策略，即類配對分析法。

他們將具有相似代謝背景的孤獨症組和對照組個體一一配對，將原始的分組轉換為配對組。

研究者共招募39名孤獨症兒童和3~8歲年齡性別相匹配的40名對照組兒童，採集他們的糞便和晨尿分別用於宏基因組測序和尿液代謝物檢測。

採用邊界配對的方法對兩組微生物特徵進行分析。

尿液標記物和臨牀評估得分用於驗證孤獨症相關微生物特徵的作用。

“最終，我們發現了孤獨症兒童腸道解毒相關的5個通路受損，並且通路中所有的解毒酶都在孤獨症組中下降。孤獨症兒童受損的微生物解毒功能與線粒體功能障礙顯著相關，也與孤獨症嚴重程度顯著相關。而使用分析得到的解毒酶構建孤獨症診斷模型，能夠很好地區分孤獨症組與健康對照組。”

王娟説，與健康個體相比，孤獨症兒童由於腸道菌羣的組成失衡、解毒功能障礙，可能導致毒素積累，谷胱甘肽耗竭，進而導致線粒體功能受損，出現生理功能障礙。

繼續在研究與臨牀中驗證

採訪中，王娟告訴記者，他們遇到最大的困難是孤獨症兒童個體差異很大，在前期工作中分析得到的多項組間差異，隨着樣本量的增加，變得不再有顯著差異。

“因此，我們需要尋找適合孤獨症微生物組這樣異質性高、多維度數據的分析方法。”

康禹團隊開發的類配對分析法解決了王娟的“燃眉之急”。

康禹告訴《中國科學報》，該方法能將具有相似代謝背景但表型不同的樣本進行配對，排除共同的代謝背景，挖掘出兩組樣本之間的菌羣功能特徵，基本上解決了因組內數據差異大而掩蓋了組間差異的問題。

在審稿過程中，審稿人首先關注類配對分析方法的使用。

因為這個分析方法是首次用於腸道菌羣微生物組的分析，所以研究團隊從方法學上進行了長時間的認證。

關於線粒體功能障礙，審稿人建議使用血液樣本做進一步檢查。

“但是腸道微生物解毒功能受損與線粒體功能障礙的關係，是我們分析完所有數據才發現的關聯，在研究初期並沒有設計專門針對線粒體功能的血液檢測。”

王娟表示，後續研究會在不同獨立樣本中繼續驗證此次的分析結果，並分析受損的解毒通路可能通過什麼途徑加以彌補。

此外，還將與臨牀醫生合作，進行臨牀試驗，尋找和確認可能的干預措施。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1126/sciadv.aba3760

中國科學報