超6000人的“痴呆”家族中，只有她打破魔咒_風聞

       答案就在她的大腦裏。

　　哥倫比亞麥德林市和附近的羣山裏，有一個龐大的家族，在世成員超6000人。

　　雖然枝繁葉茂，但家族中人多不得“善終”。他們如被詛咒一般，無論男女，會在45歲左右輕微失憶。隨後幾年，失憶日益嚴重，直至痴呆，精神錯亂。最終，眼睛看到的都將不識，耳朵聽見的都會不懂，曾經深愛的都被遺忘。

　　從失憶開始，他們大多活不過10年。臨終前，他們會被鎖起來，家人從門縫裏，塞進食物。

　　家族成員往往會陷入目睹長輩患病，照顧生病長者，最終自己患病的輪迴。

　　“**這是全球最大的遺傳性阿爾茨海默病家族。**世界上再沒有其他地方，如這裏一般，患者密佈。”《紐約時報》當地時間2020年12月14日報道。

　　相比正常人，阿爾茨海默病患者的顳葉、頂葉、部分扣帶回中的溝回會消失。/WikiPedia

　　**但，**艾麗瑞亞（Aliria Rosa）打破了“家族痴呆魔咒”。她被指攜帶致病基因，72歲時才出現輕度認知障礙。這比醫生推斷的發病年齡，晚了30年。

　　2020年11月10日，艾麗瑞亞因黑色素瘤轉移而離世。此時距離其78歲生日，僅過去1個月。“若不是新冠肺炎大流行導致診斷延誤，媽媽根本不會死。從出現認知障礙到離世，6年間，媽媽依然能認出家人和朋友，自己做飯、洗澡，能拼讀出神經科學、冠狀病毒等詞語。”兒女們告訴《紐約時報》。

　　死亡3小時後，哥倫比亞安蒂奧基亞大學大腦銀行團隊獲權，解剖艾麗瑞亞的大腦、製成標本，用於研究。

　　女兒羅西奧（Rocío）説，艾麗瑞亞生前開玩笑，稱自己有個“黃金大腦”。“家裏每個人都非常關心阿爾茨海默病的研究進展，知道新藥研究停滯不前。我們捐出媽媽的大腦，希望找到藏在那裏、對抗痴呆詛咒的答案。”

　　家人手持艾麗瑞亞（Aliria Rosa）的遺像。/The New York Times

　　“這是一個歷史性的時刻。”哥倫比亞安蒂奧基亞大學大腦銀行主任安德魯·維拉格斯（Andrés Villegas）告訴《紐約時報》，該大腦銀行有約400個大腦組織。大部分來自家族遺傳性阿爾茨海默病患者，也包括艾麗瑞亞的家族成員。

　　據稱，哥倫比亞安蒂奧基亞大學和艾麗瑞亞家族的淵源，始於上世紀80年代。彼時，該校神經病學專家弗朗西斯科·羅培拉（Francisco Lopera）接診到家族成員。當時學界普遍認為，阿爾茨海默病多在60歲後出現臨牀症狀。一時間，弗朗西斯科懷疑這是阿爾茲海默病，但不曾作出診斷。他走訪患者家屬，花了近10年時間，建立起家族數據庫。

　　1992年，美國哈佛大學醫學院神經學家肯尼斯·科西克（Kenneth S. Kosik）來到哥倫比亞，做了一場關於阿爾茨海默病的學術報告。弗朗西斯科在報告現場，找到肯尼斯，向他描述了這個大家族。肯尼斯對此興趣濃厚，他們開始聯手研究“家族詛咒”。其面臨的第一個問題，就是確認這會否為一種早發性阿爾茨海默病。

　　在當時的技術條件下，唯一的確診辦法是對腦組織做病理分析。但很長一段時間，沒有家族成員願意捐獻大腦。直到1995年，家族中有一名中年婦女去世。弗朗西斯科和同事抱着一線希望，驅車5小時，去小鎮參加她的葬禮。最後，在鎮長和當地醫生的勸説下，家人們都同意了。

　　在送葬隊伍去教堂的途中，弗朗西斯科和同事找到一個醫療機構，取出已逝婦女的一些腦組織。然後，打飛的將之送往美國。**肯尼斯在顯微鏡下觀察到其中有澱粉樣蛋白斑塊。醫學研究發現，澱粉樣蛋白在大腦中大量聚集，是阿爾茨海默病的重要病理特徵之一。**所以，糾纏這個家族的“呆痴”，就是阿爾茨海默病。

　　美國哈佛大學醫學院神經學家肯尼斯·科西克（Kenneth S. Kosik，右）攝於2015年。/UC Santa Barbara Current

　　1995年年底，肯尼斯和美國華盛頓大學遺傳學家艾莉森·苟特（Alison Goate）找到另一把解謎鑰匙，證實這個家族存在PSEN1基因突變。該突變和澱粉樣蛋白前體（APP）、PSEN2突變等，被證實是直接證據最明顯的家族性阿爾茲海默病致病原因。肯尼斯團隊還發現，該突變基因或來自一個16世紀的西班牙殖民者。經過幾百年，它在歐洲已經找不到攜帶者，卻在哥倫比亞繁衍生息。

　　我國也有類似研究。2020年1月，北京宣武醫院賈建平教授團隊在《阿爾茨海默病和老年痴呆症》雜誌在線發表研究稱，對404箇中國家族性阿爾茨海默病家系進行17年追訪，發現50種PSENs/APP突變，其中有11個突變在國際上為首次報道。這表明中國人與其他種族之間發病機制的異質性。

　　截至目前，艾麗瑞亞的家族中有1200餘人被證實攜帶PSEN1 E280A基因突變。攜帶該基因突變者，出現輕度認知障礙的中位年齡是44歲，痴呆開始的中位年齡是49歲。

　　“我們隨訪這個家族，已有30餘年，遇到過幾個‘離羣’的家族成員，五六十時才發病。”弗朗西斯科告訴《紐約時報》，艾麗瑞亞很早就被斷言“攜帶基因”，但她一直好好的。

　　美國哈佛大學醫學院在共享數據庫中，看到其“特異性”。72歲出現症狀後，艾麗瑞亞獲邀前往波士頓。麻省總醫院研究人員對其進行腦核磁共振。成像結果顯示，她大腦中的β類澱粉樣蛋白含量異常豐富，甚至比40歲時已發病的親戚更甚。但其tau蛋白水平相對較低。這兩個都是阿爾茨海默病進展的重要生理標誌，水平越高，或説明進展越快。

　　艾麗瑞亞大腦中β類澱粉樣蛋白含量異常豐富，但神經元沒有受到嚴重損傷。/Nature Medicine

　　通過基因組測序，麻省總醫院研究團隊發現，艾麗瑞亞還攜帶一個APOE基因的罕見突變，名為“Christchurch”。

　　APOE（載脂蛋白E）是晚發性阿爾茨海默病的主要易感基因，存在 APOE2、APOE3、APOE4等3種等位基因。APOE2有助於降低患病風險，或延遲發病時間。而隨着APOE4拷貝數增加，阿爾茨海默病的患病風險會提升，發病年齡會提前。APOE3則對患病風險無影響。

　　後續分析顯示，艾麗瑞亞有一對APOE3和常人不同。其編碼的第136個氨基酸都出現改變。這一現象曾在APOE2基因上發現過，但很罕見。

　　在艾麗瑞亞的117名家族成員中，有6%（包括4名PSEN1 E280A基因突變攜帶者）的人出現單個APOE3基因突變的拷貝。但他們仍在預期的平均發病年齡（45歲），顯示出輕度認知障礙跡象。基於此，麻省總醫院研究團隊認為，攜帶一對Christchurch突變的APOE3基因，或能抵消PSEN1突變的有害作用。****“它很可能是抵擋tau蛋白斑塊形成、神經受損，進而抵擋阿爾茨海默病進程的主要原因。”

　　2019年11月4日，《自然·醫學》雜誌發表關於這一研究，稱儘管目前並未有直接證據，得出結論也為時尚早，但已足以讓科學家們興奮。“這為疾病發展、治療和潛在預防的相關機制，帶來新的認識，併為開發干預手段、阻斷疾病進展，提供首個已知候選基因。”《自然·醫學》新聞稿引用文章結論，如是説。

　　“大腦解剖顯示，艾麗瑞亞的大腦嚴重萎縮，僅重894克。和其同齡的健康人的大腦，約重1400克。理論上，她的認知障礙應該更嚴重。”2020年11月10日下午15時許，安德魯説。

　　“她是一位非常重要的病人。過去，我們從她身上學到很多。將來，她可能是我們對抗阿爾茲海默病的武器。”安德魯告訴《紐約時報》。

　　哥倫比亞安蒂奧基亞大學大腦銀行主任安德魯·維拉格斯（Andrés Villegas）資料圖片。/Siemen

　　資料來源：

　　1.Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature medicine, 2019. doi:10.1038/s41591-019-0611-3

　　2.The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology Cynthia A.Lemere et al. 10/1996, Nature Medicine, 2-10, p1146-1150

　　3.Clinical Trials: What We’ve Learned from Colombian Families Dr. Kenneth Kosik, 09/12/2014 25th Annual SouthernCalifornia Alzheimer’s Disease Research Conference

　　4.Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2011, 10(3): 213-220.

　　5.In Life, She Defied Alzheimer’s. In Death, Her Brain May Show How. The New York Times

　　6.Pioneering Alzheimer’s Study in Colombia Zeroes in on Enigmatic Protein. Nature. 555, 567-568 (2018)

　　7.健忘村. Siemens