一支成功的新冠疫苗應該長啥樣？_風聞

最近的一些新研究對疫苗研發提出了挑戰。新疫苗讓我們獲得了免疫，卻仍有很多機理未知。

撰文丨John Hewitt

編譯丨lulu

掃描電子顯微鏡下新冠病毒顆粒（紅色）感染細胞（藍色）的場景丨圖源：NIAID

最近，有很多文章都在分析不同的候選新冠疫苗的優點。所謂“優點”，就是讓接種它的人獲得免疫力。但是，免疫力究竟是什麼呢？我們獲得了免疫力之後又該如何檢測它呢？簡單來説，我們其實沒辦法去檢測免疫力。但細究起來，我們有時會也會得到一些有關免疫力的線索。

其中一個線索是，感染後實際誘導的抗體應答。或退一步講，是針對此類感染的候選疫苗所誘導抗體應答。但究竟是哪種抗體？應答的又是病毒或細菌的哪些部分呢？從詞源上來看，免疫（immune）就是豁免的意思，就是無需做出任何反應的豁免。但實際上，免疫反應正好相反，它如同被火點燃一般，更確切地説，它是一種炎症。

近期，兩篇發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上的論文研究了新冠病毒感染所誘導的抗體應答的特徵。通常情況下，抗體應答最初產生的主要是IgM抗體應答，隨後才會產生次級的IgG、IgA和 IgE抗體應答，這些有助於獲得免疫記憶。然而，在第一篇論文中，索邦大學Delphine Sterlin等人檢測了新冠病毒感染所誘發的急性（短期）體液應答，發現其中主要是IgA抗體。團隊不僅檢測到產生此抗體的細胞數量的增加，還在患者的血清、唾液和支氣管肺泡液裏檢測出中和抗體總水平的增加。原理上講，相比於那些只是附着在病毒表面的抗體，中和抗體才是能真正中和掉病毒，阻止疾病發生的抗體，而不僅僅是附着在病原體上。

實際操作中，實驗室很少使用完整的病毒。在BSL-2級別的實驗室（生物安全等級為2級，最高4級）取而代之的是使用 “假病毒”。假病毒本質上是一種被弱化的病毒，因而不會再產生實際的威脅。通過將病毒的基因組封裝在其他病毒的蛋白質外殼內，就可以實現弱化病毒。當然，科學家也可以通過其他方式修飾或滅活病毒的表面蛋白，或使用某種輔助病毒單獨提供必要的組件。一般來講，一旦進入易感細胞，假病毒最多隻能複製一次。

研究人員發現，儘管最終也檢測到了其他Ig抗體，但承擔免疫重任的卻是IgA抗體。感染後一個月，血清中的IgA濃度顯著下降，但在73天后仍可在唾液中檢測到具有中和作用的IgA。這一結果拋出了一個關鍵問題：疫苗方案應該針對哪種抗體來預防感染或二次感染呢？

在另一篇文章中，洛克菲勒大學分子免疫學實驗室的Zijun Wang等人也得到了類似的結論。該團隊還進一步證明，二聚體IgA比單體IgA的中和效力更強。分泌型IgA（主要分佈在消化道黏膜等處）主要是由兩個單體IgA通過J鏈共價連接在一起的二聚體形式。雖然論文沒有解釋為何會形成這種二聚體，但卻注意到，隨後其與病毒表面刺突蛋白的交聯過程可以直接，或者通過其他增加表面親和力的方式，增強抗體的中和能力。

IgG抗體似乎也是如此。血清IgG的單價Fab片段（能與抗原結合的部分）效力遠不如完整IgG抗體。作者還提出，相比於IgG抗體，具有更高靈活度和更長鉸鏈IgA1亞型（二聚體）能更好的地與新冠病毒的三聚體刺突蛋白相互作用。

其實，除了最為關鍵的刺突蛋白受體結合域（RBD），科學家也漸漸發現了許多其他可能的抗體靶點。近期在Cell Reoprts上的一項關於人類白細胞抗原II類（HLA-II）免疫多肽的研究顯示，免疫系統中的樹突狀細胞顯示肽片段覆蓋整個刺突蛋白。研究還發現，儘管HLA-II多肽分佈集中在絕大部分捐贈者的11個部位，但這些多肽和此前預測的多肽片段相關性很低。

如同免疫多肽的研究一樣，蛋白質組學的研究也在近期吸引着人們的目光。如果用線粒體蛋白質組學中常用的火山圖來反映當前研究情況，那麼12月7日就是爆發的那一天（幾篇論文都發表於這一天）。隨後Nature刊表了一篇關於蛋白質二聚體（類似於前面討論的IgA二聚體）形成的有趣論文。蛋白質形成特定的複合物，即多聚化，被認為在進化過程中持續存在。經典的解釋是自然選擇使然，複雜的結構賦予了更具優勢的功能，從而不斷提高複雜性。而這項研究發現，有一個簡單的規則推動了他們所謂的“無用複雜性”的進化。通過對祖先蛋白質重建，研究人員發現古老的蛋白質本身就有根深蒂固的疏水性（儘管未能解釋這種根深蒂固的原因），和組裝成二聚體時並無區別。換句話説，蛋白質複合體，如二聚體，並不是隨着適應性的提高而出現的，而是來自一個“不可阻擋”的過程。他們稱這一過程為“疏水棘輪（hydrophobic ratchet）”。

研究人員提出的機制是，當發生不可避免的突變而導致蛋白質中產生新的疏水區域時，棘輪作用的結果是將蛋白質聚集在一起（這樣就能將疏水區域藏在內部）形成複合體，但這不會不增加任何有用的功能。既然有害突變可以有效地隱藏在蛋白質界面上，那蛋白質成為多聚體後想再擺脱這些有害突變就更難了，因為它們根本就沒暴露在“純化作用“的力量之下。當然前提是你相信這種神秘的淨化力量存在——自然選擇會從種羣中去除那些有害的突變。而現在只需要防止它們恢復成單獨狀態就行了。如果這種簡單的規則推動了複雜性的發生，經歷數億年時間，許多無用的複合物將被積累下來。那科學家還在忙活什麼呢？正如生物物理學家 Luca Turin之前尖鋭地指出，“蛋白質組學的意義消失了一半。”

目前，IgA二聚化的問題還有待進一步研究。隨着新疫苗的同行評議結論出爐，無論是輝瑞和Moderna研製的mRNA疫苗，還是牛津（大學與阿斯利康，Astrazeneca）研製的基於病毒載體的疫苗，都開始頻繁出現在你的朋友圈裏，可許多重要的問題仍未解決。

權威人士甚至開始爭論疫苗的優先權問題，疫苗的首輪推廣使用究竟是獎是懲？比如，很多人認為應該對缺醫少藥的地區提供獲得疫苗的特殊通道，但同樣多的人卻認為這種觀點本身就有問題。在美國康奈爾大學醫學院，甚至有這樣的説明，任何一個認為受到歷史不公待遇的有色人種個體，都可以私下要求免除強制性疫苗要求（歷史上美國曾對黑人進行人體試驗）。當然從大局來看，疫苗免疫可能被證明價值連城，因此有些人建議所有人都應該被平等對待，至少在涉及到實驗性新疫苗時應當如此。

原文地址：https://medicalxpress.com/news/2020-12-successful-sars-cov-vaccine.html

參考資料

[1] DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2223

[2] DOI: 10.1126/scitranslmed.abf1555

[3] DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108454

[4] DOI: 10.1038/s41586-020-3021-2