腸道中的細菌是如何讓人致癌的？_風聞

　　科學家找到了第二種誘發癌性腫瘤的細菌，還有更多可能致癌的細菌正在篩查中。這將顛覆癌症的治療範式，副作用更小且更可靠的預防手段也將應運而生。

　　大腸桿菌（學名大腸埃希菌）之名對大多數人而言一定不陌生，這是腸道內最常見的細菌之一。

　　大腸桿菌

　　儘管大部分情況下無害，但當它們遊走至體內其他地方時也可引發輕度感染（腸胃炎、尿路感染）。大腸桿菌的某些菌株還會導致嚴重的食物中毒，例如2005年法國因速凍漢堡排導致的食物中毒，以及2011年歐洲豆芽污染致使數千人中毒，其中有47人因此死亡。

　　而如今，根據一支荷蘭研究團隊的説法，大腸桿菌還可能涉及一種更常見也更具破壞性的疾病：癌症，更確切地説是結直腸癌。2018年，該疾病光是在法國就奪走了17000多人的生命！

　　“我們是首個直接證實該細菌導致結直腸腫瘤癌變的研究。”今年4月發表於《自然》（Nature）的相關論文第一作者、胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）博士生卡耶塔諾·普萊格蘇埃洛斯-曼薩諾（Cayetano Pleguezuelos-Manzano）宣稱。

　　顛覆疾病模式

　　細菌能引發癌症？儘管這一關聯出人意料，但這並不是人們第一次提出這樣的論點了。

　　1983年，年輕的澳大利亞醫生巴里·馬歇爾（Barry Marshall）經過努力，在《柳葉刀》（Lancet）上發表了一項研究——這不僅是他工作的一大里程碑，也在22年後為其贏得了諾貝爾獎，但在當時研究遭到了同事的懷疑和嘲笑。

　　那時胃被認為是無菌環境，人們認為胃潰瘍（幾年後或可導致腫瘤發生）是由於胃酸過多導致的。巴里·馬歇爾發現了胃內有幽門螺桿菌的存在，並且證明這是引起胃潰瘍的元兇。11年後，當其他眾多研究相繼驗證了這一結果，建立了所有致癌物參考目錄的國際癌症研究中心最終將幽門螺桿菌歸類為“明確致癌物”。

　　幽門螺桿菌與胃癌：這是目前唯一被證實的致癌細菌：根據國家的不同，人羣中的20%~90% 可檢出幽門螺桿菌，但只有 1%~3% 的感染人羣會患上相關癌症，其中 60%~90% 為胃癌。

　　這在當時看來仍是不可思議，如果説癌症由煙草、酒精、紫外線引起還能使人信服，但人們根本不會將細菌與癌症聯繫起來。

　　今天我們見證了相關範式的徹底轉變。現在，越來越多的科學家相信：幽門螺桿菌只是冰山一角，其他許多細菌或許也在腫瘤的發生發展中起到不可忽視的作用，有時甚至可能是關鍵作用。

　　傷寒沙門菌與膽囊癌：2000 年，一支印度研究團隊表明，傷寒沙門菌的“慢性攜帶者”患膽囊癌的風險比常人高 8.47 倍。膽囊癌在印度的發病率較高，同時傷寒也呈高發態勢。

　　“目前，這是一個非常活躍的研究方向。”腸桿菌專家讓-菲利普·諾加萊德（Jean-Philippe Nougayrède）強調説，“去年10月，在柏林舉行的一次國際科學大會甚至完全以此為主題。”近年來相關研究的發表日益增多，為“細菌致癌”的理論提供了更多證據。

　　首先，流行病學研究揭示膽囊癌和傷寒沙門菌（傷寒桿菌）之間、卵巢癌和沙眼衣原體之間、肺癌和結核分枝桿菌之間存在相關性。

　　結核分枝桿菌與肺癌：2011 年，中國台灣地區一支研究團隊揭示，結核病患者罹患肺癌的概率是常人的 10.9 倍。

　　不過這些結果只能作為初步線索，而不能被視為絕對證據。因為它們僅在細菌感染和癌症發展之間建立起關聯，但關聯並不一定意味着因果關係。

　　其次，由於癌變需要很長時間，幾乎不可能確定患者身上發現的細菌在癌變發生前1年、5年甚或10年就潛伏至體內了。

　　沙眼衣原體與卵巢癌：今年 4 月，一支瑞典研究團隊發現，在血清中檢出一種沙眼衣原體蛋白產物的女性患卵巢癌風險高出常人 1.36 倍。該細菌是常見的衣原體感染的元兇，可通過性行為傳播。

　　這就是14年前法國國家農業食品與環境研究院圖盧茲研究中心發起的一項長期科學調查的全部重點和意義所在。

　　2006年，讓-菲利普·諾加萊德和他的同事發現帶有特定pks+遺傳序列的大腸桿菌會產生colibactin分子，這種基因毒性分子能夠在體外實驗中破壞DNA。隨後，來自全世界的數個研究團隊都投身於這一領域的研究。

　　“2012年，我們證明pks+大腸埃希菌能夠在小鼠體內引發結直腸癌。”美國佛羅里達大學研究宿主與細菌相互作用的專家克里斯蒂安·喬賓(Christian Jobin)回顧道。而普萊格蘇埃洛斯-曼薩諾所屬的漢斯·克萊弗斯(Hans Clevers)團隊的新近成果，便是從人體細胞中獲得了與之相關的決定性證據。

　　犯罪團伙？

　　克萊弗斯的實驗室是世界上第一個開發出人體組織“類器官”的實驗室。用人體幹細胞在體外培養的這些類器官模擬了人體組織或器官的3D結構，力求具備某些特定機能（參見本刊2019年3月號《類器官開啓醫學新紀元》）。

　　研究人員向一些“類腸”注射了大腸桿菌pks+菌株，而對另一些“類腸”注射了無法產生colibactin分子的轉基因菌株。

　　大腸桿菌確實會引起結直腸癌：細菌會感染基於類器官培養的“類腸”（藍色），其中的紅色斑點表示由細菌導致的基因突變。此外，這些突變恰好是某些結直腸腫瘤的起源。

　　“這得以證明pks+菌株會引起‘類腸’的某些突變，甚至以非常特定的方式造成突變，也就是我們所説的’突變特徵’（mutational signature）。”普萊格蘇埃洛斯-曼薩諾詳述道，“在兩個獨立的隊列中我們發現某些患有結直腸癌的患者體內都產生了這種突變特徵；更顯眼的是，在涉及結直腸癌發展的APC基因中也能找到它。”

　　至此，繼幽門螺桿菌之後，大腸桿菌已被證實為第二個致癌細菌。

　　在德國馬普感染生物學研究所（MPIIB），托馬斯·邁耶（Thomas Meyer）團隊得出了相同的結論。在今年6月發表的研究成果中，他們還鑑定出了colibactin的特定突變特徵。

　　“我們已經觀察到，這些DNA修飾在人結直腸腫瘤細胞中比在其他身體部位或其他類型癌症的細胞中更為普遍。”托馬斯·邁耶解釋説。他同樣在與結直腸癌的發生有關的幾個基因中發現了這些特徵。

　　除了對DNA的直接破壞作用外，細菌還可能參與其他幾種致病機制：導致慢性炎症，改變腸道屏障，使免疫應答及細胞生長過快。

　　“幽門螺桿菌是該領域被研究最多的細菌，它具有致癌蛋白，該蛋白可促進宿主體內DNA修復過程的降解。”法國巴斯德研究所感染、基因毒性與癌症課題組組長埃利特·圖阿蒂（Éliette Touati）解釋説，“因此，細菌致癌並非只涉及單一機制，而是有多種機制，由此產生的連鎖反應最終導致癌症發生。”致病機制不止一種，元兇也不止一個。

　　“我們更應稱之為細菌網絡，其內每個細菌都會產生致癌分子。”克里斯蒂安·喬賓指出，“在大多數情況下，這是幾種細菌而不是一種細菌所導致的結果。”

　　腸道菌羣（圖中為大腸桿菌）的組成失衡可能會引發不同類型的癌症。

　　特別是結直腸癌。因為結直腸內有數百種不同種類的細菌，具核梭形桿菌（Fusobacterium nucleatum）、脆弱擬桿菌、糞腸球菌等都在“嫌犯”之列。更普遍的是，腸道菌羣的組成失衡（菌羣失調）也可能起到了一定作用，證據之一是將結直腸癌患者的糞便轉移至小鼠體內便能使小鼠患癌！

　　究竟有多少癌症是由於細菌感染引起的？現在研究人員也不能妄下定論。

　　普萊格蘇埃洛斯-曼薩諾對他所研究的方向大膽推測道：“在我們研究的兩個隊列中，其中一個隊列裏有6.25%的結直腸癌患者檢測到大腸埃希菌pks+的突變特徵。這看起來並不多，但如果我們看看全球每年診斷結直腸癌的病例數（180萬），就會意識到這涉及到了很多人……”

　　乍一看，人類兩大宿敵的致命聯盟令人生畏。但我們也無須驚慌，細菌與癌症之間的聯繫為預防或治療策略的進一步拓展應用開啓了大門，這些策略的價值已然得到證明。癌症學新時代來臨了：我們將運用公共衞生、飲食、抗生素或疫苗與癌症作鬥爭。這是一個十足的好消息！

　　展望預防新策略

　　改善衞生條件：更好的醫療設施將減少膽囊癌的發生；戴避孕套可以減少卵巢癌的發生。

　　調節飲食：這是調節腸道菌羣並防止其致癌的最簡單方法之一。根據一些研究，益生菌還可以降低患某些癌症的風險。

　　使用疫苗：該策略可以抵抗由病毒引起的癌症。而針對傷寒和肺結核的疫苗早已存在。在接種結核病疫苗的人羣中，肺癌的患病風險也較低。

　　服用抗生素：在某些情況下，特別是在有個人史和家族史的患者中，抗生素和藥物的聯合治療可降低患胃癌的風險。

　　撰文 Coralie Hancok

　　編譯 沈一蕊