意外發現！當寄生蟲來“敲門”時，首個危險信號並非來自免疫細胞..._風聞

今年2月，在第92屆奧斯卡頒獎典禮上，韓國電影《寄生蟲》一舉拿下四項大獎，也讓“寄生蟲”這一貶義詞風靡了數個月。

當然，我們今天要説的不是電影《寄生蟲》，也不是那些像寄生蟲一樣的人，而是指真正會感染機體的寄生蟲。

寄生蟲是具有致病性的低等真核生物，可以作為病原體，也可以作為媒介傳播疾病。它們的特徵就是“賴”在體內或體外獲取營養以維持其生存、發育或繁殖。

但對於我們的身體而言，如何能夠有效抵抗寄生蟲感染呢？首先，它必須能察覺到“入侵者”來犯，並向第一級物理屏障發出首個危險信號……

近日，發表在**《美國國家科學院院刊（PNAS）》上的一項新研究中，來自美國賓夕法尼亞大學領導的研究團隊研究了隱孢子蟲****（Cryptosporidium）****引起的感染，意外發現發出首個危險信號的並非來源於預想中的免疫細胞，而是來自於被稱為“第二大腦”的腸道。**該研究為科學家在預防感染或治療由過度免疫引起的炎症性疾病方面提供了關鍵線索。

隱孢子蟲是體積微小的球蟲類寄生蟲，廣泛存在包括人類在內的多種脊椎動物體內。它是導致腹瀉的主要原因。隱孢子蟲病對世界各地貧困兒童可能是致命的，對資源豐富環境中的人類也是一種威脅。它造成了美國一半的水傳播疾病爆發。在獸醫領域，它以感染小牛並阻礙其生長而聞名。這些感染目前還沒有有效的療法和疫苗。

在這項新研究中，當研究團隊尋找宿主被隱孢子蟲感染時發出的首個“危險”信號時，他們發現信號並非來源於預想中的免疫細胞，而是來自腸道內壁的腸上皮細胞，這是發生感染時隱孢子蟲“賴着不走”的地方，因為腸上皮細胞會從腸道吸收營養物質。而在這項新研究中，研究人員發現是腸上皮細胞通過分子受體NLRP6向身體發出首個危險信號，NLRP6是炎性小體的組成成分。

研究通訊作者、賓夕法尼亞大學獸醫學院病理生物學系教授Boris Striepen説：“你可以把炎性小體想象成一個房子裏的警報系統，它有各種部件，比如監視門上的攝像頭，窗户上的傳感器等。你一旦觸發它，警報系統就會放大第一個信號，併發出危險警告和求救信號。細胞也有這些不同的成分。現在我們提供了可能是迄今為止最清楚的例子，説明腸道中的特定受體是如何充當重要的腸道感染傳感器。”

在有外來者入侵的情況下，通常，研究人員會重點關注免疫細胞，比如巨噬細胞和樹突狀細胞，認為它們是首先發現外來入侵者的細胞，但這項新發現強調了通常不被認為是免疫系統一部分的細胞卻在免疫反應啓動方面發揮着關鍵作用。

該研究第一作者、獸醫學院病理生物學系Adam Sateriale説：“越來越多的文獻開始真正瞭解上皮細胞在幫助免疫系統感知病原體方面所做的工作，它們似乎是對抗感染的第一道防線。” Saterial曾經在Striepen的實驗室做博士後，目前在弗朗西斯·克里克研究所有自己的實驗室，並長期以來致力於隱孢子蟲的研究。

在當前的研究中，研究人員研究了小鼠模型中的隱孢子蟲，並發現許多與感染人類相似的情況。已知T細胞在感染後期階段有助於控制寄生蟲，但現在研究人員開始尋找在感染初期的關鍵線索。

一個重要線索是營養不良和隱孢子蟲感染之間存在關聯，這很不幸。隱孢子蟲早期感染以及隨之而來的腸道炎症使兒童易患營養不良和發育遲緩。同時，營養不良的兒童更易受到感染。這將導致惡性循環，使兒童面臨更高的致命感染風險。這種現象背後的機制目前還沒有被充分理解。

Striepen補充説：“這讓我們認為，或許驅動腸道炎症的某些危險感知機制在感染中起着更廣泛的作用。”

這些聯繫激發研究團隊在他們的小鼠模型中更仔細地觀察炎性小體及其對感染過程的影響。他們移除了炎性小體中一個名為caspase-1酶的關鍵成分。Sateriale説：”結果發現，缺少caspase-1的動物感染率要高得多。”

進一步的研究表明，腸道上皮細胞中缺少caspase-1的小鼠與完全沒有腸上皮細胞小鼠的感染率程度同樣高，這表明上皮細胞起到關鍵作用。

隨後，研究團隊發現，在多種候選受體中，只有缺乏NLRP6受體會導致感染無法控制，這與上述發現一致。NLRP6是一種侷限於上皮屏障的受體，被發現與感知和維持腸道微生物組有關。然而，實驗結果發現，缺少微生物組的小鼠在被隱孢子蟲感染後也會激活炎性小體，這一跡象表明危險信號發生在對寄生蟲感染的直接反應中，與腸道菌羣無關。

為了追蹤觸發腸道炎性小體導致的有效反應，研究人員觀察了一些通常與炎性小體激活相關的細胞因子。他們發現感染會導致IL-18（白介素-18）的釋放，而那些缺乏IL-18或沒有釋放IL-18能力的動物會表現出更嚴重的感染。

Sateriale説：“如果向小鼠體內再次添加IL-18，動物就可以得救，IL-18幾乎可以逆轉感染的影響。”

該團隊表示，要找到針對隱孢子蟲的疫苗，還需要許多工作要做。但是他們表示，這項新研究有助於闡明寄生蟲、免疫系統和炎症反應之間相互作用的重要方面。

接下來，他們將研究隱孢子蟲感染的後期階段，以分析宿主如何成功抑制隱孢子蟲感染。

論文鏈接：

https://www.pnas.org/content/118/2/e2007807118