陳根：當砒霜與癌症狹路相逢，以毒攻毒的醫學新解_風聞

文/陳根

小分子藥物靶向治療，是繼傳統的手術、化療、放療之後，對癌症進行精準治療的手段。針對明確的致癌位點進行設計的靶向藥物，可以對癌細胞進行精準殺滅。**可以説，小分子靶向治療藥物，**改寫了癌症的治療範式。

眾所周知，在人體內有原癌基因和抑癌基因。原癌基因突變後，就會編碼癌蛋白，誘發癌症；而抑癌基因突變，會導致抑癌蛋白失去抑制癌症形成和發展的能力。TP53是癌症中最常見的突變基因**，且TP53突變通常與癌症患者預後不良有關，但至今，科學界****尚未建立突變型p53（mp53）靶向治療方案**。

靶向治療TP53突變的主要挑戰，包括失活的異質機制和缺乏廣泛適用的變構位點。而現在，上海交通大學瑞金醫院和牛津大學聯合的研究團隊****則在《細胞》中發佈了其最新的研究成果，突破了一直以來桎梏靶向治療TP53的挑戰。

研究人員報告了小分子的鑑定，包括三氧化二砷（ATO），一種治療急性早幼粒細胞白血病的既定藥物，作為拯救結構性p53突變的半胱氨酸反應性化合物。

砷結合的p53突變體的晶體結構揭示了一個隱秘的變構位點，涉及鋅結合位點遠端的DNA結合域內的三個砷配位半胱氨酸。砷結合穩定了DNA結合環片螺旋基序以及整個β夾心折疊，賦予p53突變體熱穩定性和轉錄活性。

**在細胞和小鼠異種移植模型中，ATO重新激活突變體p53用於腫瘤抑制。**血液腫瘤的研究顯示，ATO顯著延長了小鼠的中位生存時間，而實體瘤研究也顯示，小鼠的腫瘤體積僅為對照組的10%左右。以上的研究表明，ATO確實有強烈的抑癌作用。

可以説，此次的研究結果為重新調整ATO靶向p53突變以廣泛應用但個性化的癌症治療提供了機制基礎。更有趣的是，在研究中出現的ATO，也就是聞名已久的砒霜，當砒霜與癌症狹路相逢，以毒攻毒似乎又有了新的解釋。