薄世寧：疫苗，到底是怎麼來的？
文 | 薄世寧 北京大學第三醫院重症監護科副主任醫師
1 用生小病來預防大病
我們先看兩個大病——天花和狂犬病。
在18世紀的歐洲，1.5億人因為天花死亡。後來人們用接種牛痘的方式預防天花，終於擁有了預防這種烈性傳染病的武器。1979年，世界衞生組織莊嚴宣告人類徹底消滅天花。從此以後，孩子們再也不用接種牛痘了。
天花是第一個由人類主動消滅的烈性瘟疫。為什麼接種牛痘可以預防天花呢？它的機理就是通過生小病來預防大病。
牛痘病毒和天花病毒在某一段病毒結構上具有相似的抗原性。人在感染牛痘病毒後，人體針對牛痘病毒產生的免疫力同時也能抵抗天花病毒。而且人體在感染牛痘病毒後，僅會產生輕微不適，是“生小病”，但是可以預防大病——天花。
生小病是代價，預防大病是收益。
人體的免疫系統還有個特點，即一旦對作為“壞人”的某種病毒產生了免疫力，就能記着“壞人”的特點，“壞人”再來，免疫系統會再次將其消滅，所以這種免疫力可以維持一定時間。
但是，人類用主動感染毒力低的牛痘病毒產生的免疫力來預防致死性的天花病毒，這種做法可以成功，只是不幸中的萬幸，是“巧合”。這種方法用在其他“大病”上，就行不通了，不是每種大病都能找到自然存在的且與它具有類似抗原性的弱毒力的病毒。
比如狂犬病，狂犬病病毒會攻擊人的神經系統，發病者會出現恐水、怕風、咽部肌肉痙攣、癱瘓等症狀。這是目前唯一一種死亡率接近100%的傳染病，而且直到今天都沒有有效的治療方法。但我們可以用疫苗有效地預防狂犬病。
説到狂犬病疫苗，我們就必須提一個人——法國微生物學家路易斯·巴斯德。有人説他是進入科學王國的最完美無缺的人，有人認為他創立的微生物學可以和牛頓的經典力學相媲美。現在牛奶生產過程中常用的消毒法——巴氏消毒法的“巴氏”指的就是巴斯德。
（圖為巴斯德，他研發出人類真正意義上的第一支疫苗：狂犬病疫苗，圖源：wiki）
接下來我們就來看一下，巴斯德是怎麼研發狂犬病疫苗的。
**研發疫苗最難也最關鍵的是，讓一種無毒的或者毒力低的病原體先進入人體，人體的免疫系統消滅這些“殘兵敗將”相當容易，而且人體的免疫系統還記住了這些“壞人”的特徵，產生了一定時間內持續有效的記憶。**這樣人體就能獲得針對這種病原體特異的免疫力了，這種毒力低或者無毒的病原體能夠刺激人體產生免疫力，從而預防傳染病。
那如何保證狂犬病病毒在降低毒力的情況下，只讓人“生小病”，還產生特異的免疫力呢？
巴斯德從感染了狂犬病病毒的兔子身上取出了一段脊髓，並將其掛在無菌燒瓶中乾燥。這樣做，狂犬病病毒的毒力就降低了。之後，他把這段乾燥的脊髓研成末，和蒸餾水混合在一起，注射到狗的身上。他發現，注射疫苗後的狗不僅沒死，而且神奇地產生了對狂犬病病毒的免疫力。
這是人類歷史中真正意義上的第一支疫苗。接種牛痘預防天花是偶然的發現。但是狂犬病疫苗的出現，證明人類第一次掌握了疫苗的原理，這給以後研發疫苗提供了可以複製的思路。巴斯德開啓了一個用科學的、可以複製的方法主動預防傳染病的新時代。
2 不生小病，也能預防病
疫苗工作原理的第一層，即用生小病來預防大病。
疫苗技術發展到今天，“小病”對人們的影響已經越來越小。注射疫苗後，人們只是伴有輕微的低燒、倦怠、乏力等症狀，有的人甚至感覺不到這些輕微的症狀。
那麼，是不是一定要有病原體或者病原體產生的毒素進入人體，才能激發特異的免疫力呢？不是。
隨着基因工程技術水平的不斷提高，人們已經可以人工合成具有病原體特徵的物質。用這種物質去誘導人體產生免疫力，這樣人們就可以不用“生小病”了。
這也是疫苗工作原理的第二層：不生小病，也能預防病。
新型乙型肝炎疫苗的研發思路就是運用這種原理的典範。先找到可以誘發人體產生抗體的關鍵物質（抗原），再找到能夠指揮這種關鍵物質生成的基因片段，然後找一個“加工廠”——通常是其他物種的細胞——替我們加工這種關鍵物質。最後再把這些關鍵物質收集起來，提純加工，做成疫苗。多麼巧妙的思路！
3 不僅防病，還能治病
眾所周知，疫苗能防病，比如人們在接種HPV疫苗後可以有效預防HPV感染，進而預防宮頸癌。這是疫苗的預防作用。
那麼能不能通過接種疫苗來治療HPV感染呢？答案也是肯定的。這就是HPV治療性疫苗。
在感染HPV病毒後，有一部分病人靠自身的免疫系統無法清除病毒，所以表現出持續性病毒感染。慢性感染時間久了，就有可能發生癌變。
隨着對人體免疫的研究越來越透徹，對抗原的認知越來越清晰，人們可以人工合成某種抗原，激發人體產生有效的、特異的免疫力。這種免疫力就可以有效地攻擊和清除病毒了。這是疫苗工作原理的第三層：不僅防病，還能治病。
（圖為科研人員在查看疫苗，新華社|王中委）
HPV治療性疫苗利用的就是這一層思路。進展較快的HPV治療性疫苗——MVA–E2已經進入臨牀III期研究。試驗表明，這種疫苗可以快速激發人體產生免疫力，從而控制病毒的發展，有些已經發生的病變甚至可以得到逆轉。
相信在不久的將來，這種治療性疫苗就會來到我們面前。這不僅是疫苗的升級，也是人類對抗疾病能力的升級。
4 重新理解疫苗安全
很多人在自己或孩子打疫苗之前都會有顧慮：疫苗安全嗎，疫苗有用嗎，打完會不會根本產生不了抗體？
理解了疫苗的工作原理後，我們就容易理解疫苗的安全問題了。在我看來，我們應該從三個層面重新理解疫苗的安全性。
第一層：從疫苗的工作原理上重新理解疫苗的安全性。
疫苗挽救了數以億計的生命，消除了天花，很快也會消除脊髓灰質炎。在未來，艾滋病疫苗也有可能用於臨牀。但是通過了解疫苗的工作原理，我們也明白了任何疫苗進入人體後，都必然會和人體免疫系統相互博弈。對絕大多數人而言，注射疫苗後，可能只會出現輕微發熱、乏力、倦怠等症狀，這是安全的，這些代價換來了對傳染病強大的免疫力。但是有極少數人由於個體差異，在注射疫苗後會產生過度反應，比如高熱、驚厥、休克、傷殘，甚至還可能死亡，但這些都是小概率事件。
第二層：從疫苗的生產設計上重新理解疫苗的安全性。
疫苗生產企業嚴格按照疫苗審批的生產工藝、檢定流程和生產操作規範生產符合特定用途和註冊要求的疫苗，這是疫苗安全的基礎，也和我們每一個人的安全息息相關。
那麼，一支合格的疫苗就絕對安全嗎？未必。
比如脊髓灰質炎疫苗。這種疫苗分為兩種：一種是OPV（口服減毒活）疫苗，也就是我們小時候吃的“糖丸”；另外一種是IPV（注射用脊髓灰質炎滅活）疫苗。過去，脊髓灰質炎疫苗需要接種4次，全部都是口服疫苗。
OPV疫苗口服接種方便、價格低廉，曾經為控制脊髓灰質炎的發病和流行做出了巨大貢獻。但是OPV疫苗接種後仍有極少數兒童會發生殘疾，概率大約為1/25萬。也就是説，雖然OPV疫苗是嚴格按照規範生產出來的合格疫苗，卻不是絕對安全的疫苗。
（圖為早期的脊髓灰質炎疫苗，圖源：Wiktionary）
現在，我國已經規定把第一次口服疫苗改成注射IPV疫苗，後面3劑繼續口服OPV疫苗的方式。有學者估計，這種接種方式的轉變，會讓兒童因為接種疫苗發生殘疾的概率降低到1/2500萬以下。隨着疫苗設計的不斷改進，疫苗的安全性也會不斷提高。
第三層：從疫苗的覆蓋率上重新理解疫苗的安全性。
疫苗要想發揮作用，首先需要激發人體免疫力，然後才能對抗疾病。但是少數人由於個體差異，打了疫苗也產生不了抗體，有的人因為體質或疾病問題根本沒辦法打疫苗。這時你也許會問：“我如果無法產生抗體，疫苗不就白打了嗎？我安全嗎？”
答案是：不白打。
為了回答這個問題，我們必須瞭解一個關鍵詞——羣體保護效應。
疫苗的羣體保護效應指的是，當疫苗接種率達到一定水平時，大部分人都對某種傳染病產生了免疫力，這樣就會直接保護接種人羣和間接保護未接種人羣，還有那些接種了疫苗也沒能產生免疫力的人羣。大家一起打疫苗才能都安全，這是公共利益。
以麻疹疫苗為例，人羣接種率達到90%才能有效預防麻疹暴發。這也是建立國家計劃免疫制度的基礎。
疫苗作為醫學演化的里程碑之一，為我們開啓了對抗疾病的新思路。疫苗的不斷研發及普及，也必將給全人類帶來更多的福音。
（本文為瞭望智庫書摘，摘編自《薄世寧醫學通識講義》，中信出版集團2019年10月出版，標題為《疫苗：對抗疾病的新邏輯》，原文有刪減。）