徐實：抗擊新冠疫情，各國合作開發藥物的可能性大嗎？

【文/觀察者網專欄作者 徐實】

作為資深生物製藥專家，我近8年來一直在生物醫藥產業接觸前沿性的項目，從2020年1月上旬就開始密切關注新冠肺炎的發展。現階段找到可用治療藥物是當務之急，可能比開發疫苗更早實現。瑞德西韋的臨牀試驗值得關注。

2月5日下午，中日友好醫院王辰、曹彬團隊在武漢市金銀潭醫院宣佈啓動瑞德西韋治療新型冠狀病毒感染的臨牀研究。此次臨牀試驗的入組患者共計761例，其中輕、中症患者308例，重症患者453例。研究將執行隨機雙盲試驗，以評價藥物的有效性和安全性。

瑞德西韋進入公眾視線是因為醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》1月31日發表文章稱，美國首例新冠肺炎確診病例接受美國藥企吉利德（Gilead）開發的瑞德西韋作為“同情給藥”，進行試驗性治療後，病情出現迅速緩解。瑞德西韋是美國藥企吉利德一款處於研發階段的藥物，作用尚有待驗證，也未在任何國家上市。

在瑞德西韋之外還有其他選項：2月4日下午，中國工程院院士、國家衞健委高級別專家組成員李蘭娟團隊在武漢宣佈發現阿比多爾、達蘆那韋在體外實驗中對新冠病毒有抑制作用。

2月5日，瑞德西韋臨牀試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授講解項目內容。新華社記者程敏 攝

這些藥物是基於什麼原則被篩選出來的？藥物的篩選和驗證要有堅實的科學實驗數據作為基礎，最好還有作用機理的合理解釋。新型冠狀病毒是RNA病毒。這意味着，能夠抑制其他已知病毒RNA合成的藥物，可能對新型冠狀病毒也有效。瑞德西韋就是基於這個標準被選出來的。

此外，達蘆那韋能夠抑制HIV病毒蛋白酶的活性；阿比多爾能阻止流感病毒外殼與宿主細胞細胞膜的接觸、黏附和融合。所以將這些已知的抗病毒藥物作為選項加以嘗試，也算合理。

但是，雙黃連口服液能預防冠狀病毒感染的説法是非常不嚴肅的，完全沒有作用機理的合理解釋，由現有數據不能直接得出臨牀上的推論。

上述基於科學機理的推測，都只能叫做“最合理的猜測”。科學家不是神仙，“最合理的猜測”不見得都是對的。藥物最終是否管用，只能通過臨牀試驗的數據來説明問題。為了在應急情況下驗證候選藥物的有效性，當前最直觀的手段就是直接在已確診病人身上開展試驗。中國已經啓動對瑞德西韋的雙盲試驗，也就是説，在治療過程中參與臨牀試驗的患者與醫生都不清楚具體使用了什麼藥物，一定要等到揭盲後才能確信藥物效果。這樣做雖然有風險，但風險並非不可控。

**瑞德西韋雖然還沒有正式上市，但是吉利德已經做了一些前期臨牀試驗。該在研藥物的不良反應整體應在可接受的範圍內，否則吉利德早已放棄該在研藥物的開發。**世界上沒有絕對意義上的“安全”；現實中的安全就是可以接受的風險。接受藥物治療的本質就是獲取一個合理的風險收益比。既然疫情來勢洶洶，預防和治療疾病的收益遠遠壓過了幾種藥物可能帶來的風險，適當放寬對藥物安全性的考量，是科學界和公眾都能接受的事情。好在抗病毒藥物的臨牀實驗一般立竿見影，從被試病人血樣中的病毒數量變化、康復時間等指標，可以較快確認藥物的有效性。粗略估計，用一兩個月時間就能初步判斷候選藥物對抗新型冠狀病毒的有效性。

路透社6日的一篇報道表示，全世界至少有十幾家制藥公司正在為新冠肺炎研製疫苗或抗病毒藥物及其它治療方法而努力，但這些製藥公司表示還有很長的路要走。參與疫苗研發的一家制藥公司高管表示，疫苗的投資成本高達8億美元。其次，即便加快這一過程，也需要一年多時間才能獲得批准。葛蘭素史克全球疫苗部的首席醫療官托馬斯.布魯爾博士表示，疫苗研發至少需要12-18個月，這意味着對於當前的嚴峻形勢至少是對於中國來説不會有任何益處。美國藥企吉利德兩名高管表示，為已經生病的病人尋找治療方法比給健康人注射疫苗會更快地獲得藥物批准，與疫苗相比，治療藥物的臨牀試驗規模可能更小，持續時間更短。

按常規的疫苗開發流程，無法在短時間內開發出可用於預防新型冠狀病毒的疫苗。如果非要儘快拿到可用的疫苗來救急，那就只能特事特辦，由國家食品藥品監督管理總局説了算。特事特辦，就必然有所取捨，“取”是為了證明疫苗大致有效，“舍”則是簡化驗證的過程。

常規的疫苗開發流程，要求充分證明疫苗的有效性和安全性。這其中最難的是“充分證明”這一點。疫苗的有效性往往要經過大型臨牀實驗的檢驗，可能需要納入數千被試者，等上一、兩年乃至更長的時間，才能充分證明疫苗的預防效率。在救急的前提下，不能要求“充分證明”疫苗的防護效率——因為充分證明所需時間太長。一個可能的策略是，用替代性的臨牀標準加以驗證。比如，只要接種疫苗的被試者，有很大比例產生了針對新型冠狀病毒的中和抗體，就可以大致判定疫苗有效。如果用上述替代性的標準進行簡單的驗證，有兩三個月時間就可能得到初步結論。

常規的疫苗開發流程，證明疫苗的安全性也需要大樣本臨牀試驗和較長的時間。從歷史數據來看，某些疫苗的不良反應率很低，只有在大樣本臨牀試驗的前提下才能發現。比如兩三千人裏面有一例嚴重不良反應。如果要在短時間拿到可用的疫苗，就不可能使用成千上萬人的樣本量來排除一切可能的不良反應。

常規的疫苗開發流程，還需要制定非常精細的生產工藝流程（業內稱為CMC，chemistry，manufacturing and control）。一般來説，如果生物製藥企業能在12個月內完成生產工藝流程的開發，已經屬於業內頂尖水平。因為生產工藝流程的每一個步驟和細節，都需要精細的驗證。比如，疫苗可能是細胞生產出來的，那麼細胞培養使用什麼生物反應器，生物反應器設置什麼參數，使用哪些培養基，銜接哪些下游純化工藝，都需要用大量實驗數據來驗證。如果連12個月都等不了，那就只有省略一些驗證環節，採取拿來主義的方法，儘可能借鑑已有的相似的流程，按照“能用就好”的思路把生產工藝儘快打通。

針對新冠肺炎，已有多個國家對病毒分離，疫苗研發以及治療方法開展了研究探索，**世界各國能否通過合作共享進一步加快治療和預防技術的開發？對此，筆者認為，各國科研人員存在合作開發的可能性，但不能高估其作用。**生物製藥是現代工業文明中最高端的技術領域之一。只有基礎科學研究極為強大、中高端人才眾多、資本也比較活躍的國家和地區，才能支撐得起生物製藥產業。縱觀全球，真正擁有生物製藥產業的國家和地區，也只有美國，中國，歐盟這三大板塊，加上日本等極少數國家。在“第一梯隊”的國家之間，開展有意義的研發合作需要天時地利人和，但不宜對此抱有過高的期待。

就在今年1月28日，哈佛大學化學與化學生物學系主任利伯（Charles Lieber）被美國聯邦調查局（FBI）逮捕，“罪名”是他曾從武漢理工大學—哈佛大學納米聯合實驗室獲得174萬美元來源於中國政府的科研經費。在業內享有崇高威望的美國學者，只要和中國沾個邊就能被安上個“裏通外國”的“罪名”，由此可見，美國政府現在對於與中國的科研合作已經風聲鶴唳到何種程度。在這種政治風向下，指望美國政府支持美國科研人員與中國攜手抗擊新冠病毒，未免過於樂觀了吧？

所以，寄希望於“外援”的思想絕不可取，立足自主研發的技術成果抗擊疫情才是正道。中國在惡性傳染病領域所做的基礎研究工作處於領先地位，相信中國醫學科研人員能在應對新冠肺炎的戰場上有所突破。

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