徐實：人類與病毒纏鬥不休，藥物研發進展如何？

【文/觀察者網專欄作者 徐實】

病毒與宿主的進化總是相伴而生。人類基因組裏面，其實有許多祖先遭受病毒感染留下的印跡。一些來源於病毒的DNA序列被整合進了人類基因組，在人類體內代代相傳。由此可見，人類的進化史中從不缺少病毒的戲份，人類與病毒的鬥爭難免要持續下去。各種抗病毒藥物就是鬥爭中所需的武器。

首先我們要談談，在什麼情況下才需要使用抗病毒藥物。其實，許多病毒雖然會引發疾病，但是並不需要使用抗病毒藥物。因為這些病毒不能造成對人體的持久感染，而且症狀也不嚴重，人體自身免疫力完全可以戰勝它們。典型例子就是腮腺炎。

人如果感染了腮腺炎病毒，免疫系統幾天內就會反應過來。接下來，免疫系統會牢記病毒的特徵，促使一部分B淋巴細胞分化為漿細胞。漿細胞的職能就是大量生產能夠阻止病毒感染細胞的抗體——也就是中和抗體。中和抗體的產生是標誌性事件，此後人體會在一週至幾周內徹底清除病毒。

這類短期的病毒感染在醫學上叫做自限性疾病，絕大多數病人都會自行痊癒。常見的病毒引起的自限性疾病，還包括風疹、甲型肝炎、腺病毒感染、鼻病毒感冒等等。臨牀上對於這類自限性疾病的治療，主要是控制症狀、讓病人別太遭罪。等到免疫系統發揮作用之後，自限性疾病終究會痊癒。

需要使用抗病毒藥物的疾病，大致分為以下兩類：

1- 某些病毒雖不能造成持久感染，但會在短期內引發嚴重的症狀；

2- 某些病毒能夠造成持久的慢性感染，免疫系統難以自動清除病毒。

能夠引發嚴重的症狀的病毒，最常見的莫過於流感病毒——每年入冬後直至來年春天，流感病毒都會放倒一大批人。流感病毒感染會造成高燒不退，甚至影響呼吸系統功能。許多身體原本就不好的老年人不幸感染流感之後，健康狀況雪上加霜，沒挺過去就悲劇了。例如，2009年底爆發的H1N1流感，至2010年3月中旬，共造成5900萬美國人感染，26萬5千人入院，12000人死亡【1】。這時就需要抗病毒藥物前來救急。

例如，奧司他韋（Oseltamivir）和扎那米韋（zanamivir）是常用於治療流感的抗病毒藥物。它的作用機理是抑制神經氨酸酶的活性，從而阻止流感病毒從已感染的細胞中釋放出來。如果流感病毒不能被釋放出來、感染新的細胞，也就無法實現後續擴增。打一個比較形象的比方，免疫系統抗擊流感病毒的過程，就像是兩支軍隊在交戰。金剛烷胺起到的作用就是抑制流感病毒大軍的動員能力，為免疫系統完成動員贏得更多時間。顯而易見，對於免疫系統來説，對付幾千萬個病毒，總比對付幾十億個病毒要容易得多。

COVID-19新冠病毒比流感病毒還要強悍得多。雖然多數病人也能靠自身免疫力最終戰勝病毒，但是疫情波及的多個國家的實際情況並不樂觀，病死率多在2%以上，而且重症病人很容易造成醫療系統超負荷運轉。瑞德西韋等抗病毒藥物被立即投入臨牀試驗，實屬江湖救急、事急從權的性質。

3月7日，美國紐約曼哈頓一家藥店內貼着口罩限量銷售的告示。圖自新華社。

能夠造成持久的慢性感染的病毒，整體來説更加陰險。免疫系統會自動識別並排斥進入人體的外源物質。能夠構成慢性感染的病毒，其實都會對免疫系統構成一定影響。例如，臭名昭著的獲得性免疫缺陷病毒（HIV），採取的手段是綁架和摧毀免疫系統中的T淋巴細胞，使得免疫系統逐漸失效，被感染者由此患上了艾滋病，最後被各種入侵的病原體一齊索命。

又如乙型肝炎病毒（HBV），會誘導那些特異性識別HBV的T淋巴細胞走向凋亡。這等於把免疫系統的哨兵幹掉了，使得免疫系統對橫行霸道的HBV“視而不見”、長期無法產生能夠清除病毒的中和抗體。丙型肝炎病毒（HCV）同樣會使免疫系統產生耐受效應，並不積極出力清除病毒。

既然免疫系統已經無法有效地對抗造成慢性感染的病毒，那就只好請抗病毒藥物出馬打破僵局。從作用機理來看，對抗慢性病毒感染的藥物可以大致分為以下幾類：免疫調節劑，病毒複製抑制劑，治療性疫苗。

免疫調節劑是較早應用於臨牀的抗病毒藥物。嚴格來説，免疫調節劑並非針對某種病毒的特效藥物；其作用機理是增強免疫系統的活躍程度，使得免疫系統能夠更積極地識別病毒、產生對病毒的特異性免疫。例如，胸腺肽、干擾素（IFN-α）能夠短期增強病人的免疫力，都曾被用於病毒性肝炎的治療。

然而，免疫調節劑的療效得一分為二地來看：有真實的抗病毒療效，但療效確實有限。如前所述，免疫調節劑並非直接針對病毒的特效藥，而是通過激活免疫系統間接發揮作用。人體的免疫系統極度消耗能量和資源——試想一下，假如讓你連續發燒2個星期，你會不會虛弱不堪？免疫調節劑強行激活整個免疫系統，帶來的不良反應較多，例如發熱、疲乏、肌痛、頭痛等流感樣症狀，甚至輕度骨髓抑制。這些不良反應反過來限制了免疫調節劑的長期應用。例如，用干擾素治療丙型肝炎，往往因為嚴重不良反應導致半途而廢，最終治癒率不超過10%。顯然，人們需要更好的抗病毒藥物。

於是，病毒複製抑制劑登場了。這類藥物在近30年內迅速發展起來，為醫療工作者提供了許多強大的武器。在造成感染的過程中，病毒需要在人體細胞中完成複製、組裝出新的病毒釋放出去。一般來説，病毒基因組會至少包含2部分基因：

一部分負責編碼與病毒遺傳物質複製相關的蛋白質（酶）。

另一部分負責編碼構成病毒衣殼所需的結構性蛋白。

打個形象的比方，病毒好比包子，結構性蛋白如同包子皮，包裹在裏面的遺傳物質就像包子餡。病毒完成複製就好比包包子的過程，包子餡和包子皮缺一不可。反過來説，如果中斷了包子餡或者包子皮的供貨，這包子也就包不成了。病毒複製抑制劑的作用機理正在於此。

國內使用最為廣泛的治療乙型肝炎的藥物恩替卡韋，就是在“包子餡”上做文章。恩替卡韋屬於核苷酸類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）。乙肝病毒HBV複製過程中的重要一步，是以前基因組RNA為模版，由逆轉錄酶產生負鏈DNA，而前基因組則被降解消失。恩替卡韋抑制病毒的逆轉錄酶，也就中斷了病毒遺傳物質DNA“包子餡”的供貨，阻止了病毒複製。

乙肝病毒HBV以DNA作為遺傳物質，而丙肝病毒HCV以RNA作為遺傳物質，“包子餡”的內容有很大區別。用於治療丙型肝炎的藥物索非布韋，在人體內轉化為活性形式後，能夠抑制RNA聚合酶活性，阻斷病毒RNA遺傳物質的合成，同樣是在“包子餡”上做文章。

也有些病毒複製抑制劑是在“包子皮”上做文章。例如，GLS4是廣東東陽光藥業有限公司正在研發的藥物，它可以干擾結構性蛋白組裝為乙肝病毒HBV衣殼。該藥物在IIa期臨牀實驗中顯示出較好的抗病毒效價，現在正處於後續研發階段，以確定最為適用的病人羣體。

與免疫調節劑相比，病毒複製抑制劑已經帶來了療效的飛躍——不僅大大減少了不良反應，而且對病毒的作用可謂立竿見影。例如，第三代治療丙型肝炎的藥物伊柯魯沙（Epclusa），有效成分為索非布韋400mg+維帕他韋100mg，可以在12周的療程內治癒99%的丙型肝炎病人。然而，對於某些特別頑固的病毒，病毒複製抑制劑也沒法做到“藥到病除”。例如，乙肝病毒HBV會將其DNA序列整合到肝細胞的基因組內，獲得性免疫缺陷病毒HIV會以記憶T細胞作為其庇護所。病毒複製抑制劑無法根除這些“藏身有術”的頑固病毒，只能在體內對他們形成“高壓態勢”，所以病人必須終生服藥。由此可見，人們仍然需要更好的抗病毒藥物。

下一代抗病毒藥物，當屬治療性疫苗。治療性疫苗的路數是打破病毒引起的免疫耐受，激活人體免疫系統。免疫調節劑是以非特異的方式激活免疫系統，而治療性疫苗則不同，它只會引導免疫系統特異性地與特定的病原體作鬥爭。打一個比較形象的比方，免疫系統就像公安系統，而治療性疫苗就像國際刑警組織，多次通報通緝犯的特徵，包括身高、相貌、口音、步態等等，督促免疫系統儘快緝拿通緝犯。免疫系統先前沒抓到通緝犯，因為找不到方向，現在知道了通緝犯的特徵，按圖索驥就方便多了。

治療性疫苗屬於最前沿的技術。許多相關藥物還在研發過程中。進展相對順利的，當屬Inovio製藥公司用於清除人類乳頭狀瘤病毒（HPV）的治療性疫苗。HPV是女性宮頸癌的誘因，世界範圍內約有2.91億女性慢性感染者【3】。Inovio的治療性疫苗針對HPV女性慢性感染者，以消除宮頸上皮異位為臨牀指標。到目前為止，臨牀試驗進展順利，以進入關鍵的3期臨牀試驗，檢驗在大樣本羣體中的療效。與此同時，在抗病毒藥物領域有豐富經驗的吉利德科學（Gilead Science），正在測試旨在根除乙肝病毒HBV慢性感染的治療性疫苗。中國國內也有多個HBV治療性疫苗的研發項目正在推進。按照2015年的估計，世界範圍內約有2.57億人遭受HBV慢性感染。HBV治療性疫苗一旦研發成功，必然帶來極大的公共衞生效益，讓我們拭目以待。

人類文明的進步呈加速度發展。僅僅在半個世紀的時間裏，抗病毒藥物就呈現出一代更比一代強的迅猛發展。希望在不久的將來，人類能夠徹底征服各種能夠造成慢性感染的病毒，用科學的力量取得全勝。

參考文獻

【1】維基百科

https://en.m.wikipedia.org/wiki/2009_flu_pandemic_in_the_United_States

【2】醫諾醫學：http://wap.ulabmed.com/content-134-5075-1.html

【3】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6390310/#Sec4title

本文系觀察者網獨家稿件，文章內容純屬作者個人觀點，不代表平台觀點，未經授權，不得轉載，否則將追究法律責任。關注觀察者網微信guanchacn，每日閲讀趣味文章。