獨創方法提升蛋白質結構預測精度 騰訊AI Lab聯合研究登上Nature子刊

11月17日，騰訊公佈了一項人工智能助力藥物發現的新進展。通過自研的提升蛋白質結構預測精度的新方法，聯合研究團隊首次解析了II型5a還原酶（SRD5A2）的三維結構，揭示了治療脱髮和前列腺增生的藥物分子“非那雄胺”對於該酶的抑制機制，這將有助於深化研究相關疾病的病理學機制及藥物優化。

此次，採用“從頭摺疊”的蛋白質結構預測方法幫助解析了SRD5A2晶體結構，並通過自研AI工具“ tFold”有效提升了蛋白質結構預測精度，在科研突破中發揮了核心作用。除了在SRD5A2結構中的應用，這套方法還可以拓展應用於蛋白質分子和病理學機制的相關研究中。

該項聯合研究成果於近日登上了國際頂級期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。論文題為《人體類固醇II型5a還原酶與抗雄激素藥物非那雄胺的結構研究》，由南科大生物系魏志毅副教授課題組與匹茲堡大學張誠教授、新加坡 A*STAR 研究所範昊研究員、騰訊 AI Lab 黃俊洲博士帶領的研究小組合作完成。本次得到權威學術期刊發表及評審的高度評價，也驗證了該成果對藥物研發的創新價值。

據瞭解，tFold工具還在CAMEO（全球唯一的蛋白質結構預測自動評估平台）的國際測評中連續半年保持周度冠軍。目前，tFold公測版本已通過騰訊「雲深智藥（iDrug）」平台官網對外開放。

“從頭摺疊”新方法破解晶體學難題

在人體內，性激素有促進性器官成熟、副性徵發育及維持性功能等作用。

二氫睾酮是人體中已知最強的雄激素，對於人體的發育和生理活動至關重要，但同時也需要保持合理的平衡。一方面，二氫睾酮控制着男性性器官的發育，水平過低將導致男性性徵缺陷。另一方面，水平過高又是導致前列腺增生和脱髮的罪魁禍首。

合成性激素依賴類固醇還原酶，二氫睾酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，當患者因為二氫睾酮水平過高而出現前列腺增生和脱髮問題時，可以通過抑制 SRD5A2 來降低患者二氫睾酮水平。作為SRD5A2 的高效抑制劑，非那雄胺（finasteride）被廣泛用於治療這類疾病。

儘管 SRD5A2 具有重要生理作用，其高分辨率結構信息卻十分缺乏，導致 SRD5A2 催化二氫睾酮合成的機理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的機制並不清晰。

這是由於 SRD5A2 具有獨特的七次跨膜結構，其與人類全部已知結構的蛋白在結構上存在較大差異，難以通過“模板建模”（template-based modeling）方法獲得初始構型來解析晶體數據。同時又因為 SRD5A2 是一類多次跨膜蛋白，使得傳統的用於獲取蛋白質晶體相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦難以奏效。

為了解決這一難題，騰訊 AI Lab 科研團隊採用了難度更高的“從頭摺疊”（de novo folding）方法來預測 SRD5A2 蛋白的三維結構，並將其用於“分子置換”（molecular replacement, MR）的初始構型來解析晶體數據。

所謂“從頭摺疊”，是相對於“模板建模”的一種蛋白質結構預測方法。“模板建模”是目前最普遍的蛋白結構預測手段，但有一個使用前提——人類已知的蛋白結構數據庫（即PDB）當中，必須存在和預測的蛋白相似的結構，否則就無法使用。而騰訊AI Lab採用的“從頭摺疊”方法則跳出了這個限制，可以不依賴於模板來預測蛋白結構。

但此前，通過“從頭摺疊”方法預測的蛋白質結構精度不高，難以滿足晶體數據解析的精度需要。而在騰訊 tFold 工具加持下得到的高精度“從頭摺疊”的結構模型，為分子置換方法提供相位，繼而解析確定2.8Å 原子級別精度的SRD5A2晶體結構。

這一結果能直接推進我們對體內 SRD5A2 活性失調引發的各類疾病的理解，進而為基於 SRD5A2 結構的藥物開發提供更多有價值的參考信息。

《Nature Communications》的一位評審對此創新方法給予了高度評價：“作者能用預測的分子置換（MR）模型來確定晶體結構，這一點非常有趣。本評審認為該技術確實非常出色，整個X射線晶體學界將從該方法中受益匪淺。”

自研tFold 具突破蛋白質結構預測精度

tFold工具是破解 SRD5A2 蛋白結構這一重要難題的關鍵。為了提升“從頭摺疊”方法（又稱“自由建模”）的精度，tFold 工具通過三項技術創新，實現了蛋白結構預測精度的大幅提升。

首先，實驗室研發了“多數據來源融合”（multi-source fusion）技術，來挖掘多組多序列聯配（multiplesequence alignment, MSA）中的共進化信息。

然後，藉助 “深度交叉注意力殘差網絡” （deep cross-attention residual network，DCARN），能極大提高一些重要的蛋白2D結構信息（如：殘基對距離矩陣）的預測精度。

最後，通過一種新穎的“模板輔助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的結構信息加以有效融合，從而大大提高了最終3D建模的準確性。

在研究方面，tFold 平台已在國際公認最權威的測試平台CAMEO上證明其創新價值及有效性。騰訊 AI Lab 於2020年初在CAMEO平台註冊了自動化蛋白結構預測服務器 tFold server，並自2020年6月起至今一直保持周度（圖1）、月度、季度、半年度冠軍。tFold server在一般案例上領先業內權威方法6%以上，在困難案例上則領先12%以上。

用AI持續助力藥物發現

依託大數據挖掘與機器學習等先進技術優勢，騰訊正致力於推動AI與醫療產業的深度結合，助力社會整體醫療水平提升。

據瞭解，「雲深智藥」是騰訊發佈的首個AI驅動的藥物發現平台，整合了騰訊 AI Lab和騰訊雲在前沿算法、優化數據庫以及計算資源上的優勢，致力於幫助用户大幅度減少尋找潛在活性化合物的時間和成本。

此外，平台的逆合成算法也已取得了一定進展，計劃於明年上線。其它小分子和大分子藥物發現功能模塊也將逐步上線。

除藥物研發以外，在影像篩查、病理診斷等多個醫療領域持續探索，不斷拓展和深化研究與應用。

在AI助力醫療技術方面，實驗室聯合多家合作單位研發了中國首款智能顯微鏡，幫助醫生提高工作效率。2020年10月，在免疫組化樣本（IHC）分析的基礎上，智能顯微鏡新增了針對宮頸液基細胞（TCT）標本進行臨牀樣本的顯微圖像進行觀察、篩選、標記功能，並已獲得國家藥監局審批證書。

在病理研究領域，研發出了世界領先的前沿算法，比如斬獲MICCAI 2020 CPM-RadPath 挑戰賽第一名的算法，能夠準確區分神經膠質瘤（大腦最常見腫瘤）的不同亞型並進行分級，有望彌補人工診斷效率低、主觀因素影響較大等問題。