Moderna (MRNA)在新冠疫苗之後將瞄準HIV、癌症、流感和寨卡病毒 - 彭博社

馬薩諸塞州Moderna工廠的潔淨室。

攝影師：彭博商業週刊的Philip Keith一年前，Moderna公司是一家沒有盈利產品的公司，擁有一項有前途但完全未經證實的技術。其實驗性藥物和疫苗從未完成過大規模試驗。專家對其即將進入第三階段試驗的mRNA基因的Covid-19疫苗的效果如何與更老、更成熟的疫苗技術相比意見不一。

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今年，Moderna可能提供10億劑Covid疫苗，並帶來190億美元的收入。它成為罕見的生物技術公司，沒有被更大、更成熟的公司吞併或分成利潤。其市值於7月14日首次達到1000億美元，超過了拜耳公司等老牌公司以及三十年前成立的生物技術同行。

刊登於彭博商業週刊，2021年7月19日。立即訂閲。圖片：731Moderna及其主要mRNA競爭對手輝瑞公司和BioNTech SE合作伙伴關係，他們迅速研發出的疫苗為結束大流行做出了重要貢獻。具有強效性、穩定供應和沒有引起停滯的安全問題（官員正在密切監測青少年和年輕成年人中罕見的心臟炎症病例），mRNA疫苗已成為首選疫苗，至少在能夠獲得這些疫苗的國家。

但對於Moderna首席執行官斯蒂芬·班塞爾來説，新冠疫苗只是一個開始。他長期以來一直承諾，如果mRNA技術有效，將會開創一個巨大的新行業，能夠治療從心臟病到癌症再到罕見遺傳病等幾乎所有疾病。Moderna正在進行這三類疾病的藥物試驗，班塞爾表示，他的公司還可以成為主要的疫苗生產商，開發針對新興病毒如尼帕病毒和寨卡病毒以及更為人熟知但難以針對的病原體如HIV的疫苗。

在過去的40年裏，已發現了50多種新的人類病毒。只有三種獲得了授權的疫苗。班塞爾將這視為一個機會。“我們將徹底顛覆疫苗市場，”他在位於麻省劍橋市的Moderna總部的五月底採訪中説道，該總部佔據了麻省理工學院校園北部一座10層樓高的建築。瑞士藥企諾華AG在附近的一棟樓裏設有實驗室，輝瑞和默克公司的辦公室則在幾個街區之外。

班塞爾攝影師：亞當·格蘭茲曼/彭博社48歲的班塞爾穿着一件熨燙整潔的藍色襯衫，深藍色牛仔褲，配着黑色愛馬仕腰帶。作為一名狂熱的跑步者，他在現實中看起來比在頻繁的虛擬會議中顯得更加苗條。在採訪中，他反覆站起來在白板上繪製新冠疫情可能的發展情況。一張圖表預測季節性波動，每年逐漸減少但仍然顯著。另一張圖表展示了疫苗有效性隨時間可能的衰減情況，像他公司生產的mRNA疫苗一開始處於最佳位置，但逐漸下降。這一信息與Moderna的業務前景完美契合：各國可能會想要儘快儲備增強劑。“我母親72歲，患有白血病，”他説。“我不希望她在秋天沒有接種增強劑。”

該公司擁有針對10種正在進行或即將進行人類試驗的病毒的疫苗。其中包括三種新冠病毒的增強劑正在進行中期試驗，一種季節性流感疫苗在7月開始了第一項人體研究，以及計劃於今年晚些時候開始研究的HIV疫苗。除了新冠病毒疫苗之外，最進展最遠的是針對鉅細胞病毒的疫苗，這是一種通過體液傳播的普遍存在的致病微生物，是導致先天缺陷的常見原因；該疫苗計劃今年在育齡婦女中開始第三階段試驗。從長遠來看，Moderna的目標是開發一種每年一次的超級疫苗，可以抑制包括新冠病毒、流感等在內的多種呼吸道疾病。“我們的目標是在每年8月或9月在您當地的CVS或GP接種幾種mRNA疫苗，” Bancel説。

現在來到了困難的部分：在實現這一承諾的同時，要保持領先於全球幾乎所有其他疫苗公司，因為它們正在迅速投資於mRNA。未來，Moderna將不再有大流行來突顯mRNA相對於老技術的最明顯優勢——速度和靈活性。未來的疫苗和藥物通常將不得不經歷美國食品藥品監督管理局的正常批准流程，這意味着需要更長時間的跟蹤以收集數據和6至10個月的審查時間表。這個時間框架將為操縱mRNA的競爭對手和老技術提供競爭空間。

輝瑞與合作伙伴BioNTech已成為mRNA製造業巨頭，預計今年將生產30億劑；到目前為止，它還主導着mRNA疫苗的國外分發。另一種疫苗，來自德國的CureVac NV，採用了一種不同的mRNA方法，在6月發佈的第三階段試驗數據中僅證明有效率為48%，但另一種來自中國的Walvax Biotechnology Co.的疫苗將很快在七個國家開始第三階段測試。

更為成熟的技術也在重新確立自己的地位。6月14日，諾瓦瓦克斯公司表示其重組蛋白疫苗在美國和墨西哥近3萬人試驗中的有效率為90%，副作用相對較少，基本上與最佳mRNA疫苗的效果相當。疫苗巨頭賽諾菲和葛蘭素史克公司正在進行基於蛋白質的新冠疫苗的三期試驗，可能會在年底上市。

SVB利靈克有限責任公司的分析師Mani Foroohar稱Moderna在新冠疫苗方面的成就“令人歎為觀止”。但他也表示，目前尚不確定這類疫苗在對抗其他病毒性疾病時是否具有明顯的優勢。而這種技術在治療癌症等非傳染性疾病中可能發揮的作用有多大尚不清楚。因此，儘管公眾的期望是無限的，他説，“收入機會並不是無限的。”

Moderna的一個潔淨室裏的工人。攝影師：彭博商業週刊的Philip Keith對於Bancel和其他投入大量資金到微小RNA鏈中的人來説，答案在於速度和適應性這兩個關鍵優勢。在其核心，mRNA疫苗是一種模塊化技術；它們傳遞遺傳密碼，告訴細胞如何製造引發免疫反應的病毒蛋白質，然後細胞從那裏開始辛苦工作。現在Moderna已經盈利，並持有近80億美元現金——根據彭博億萬富翁指數，Bancel自己的股份，包括期權，價值約70億美元，它可以通過改變放入mRNA的遺傳密碼迅速而積極地進入眾多新應用領域。例如，儘管Moderna的疫苗似乎對目前激增的德爾塔變種表現良好，但如果需要，公司可以輕鬆將突變引入疫苗中。Bancel説：“我們不必引入新技術或新流程，”“這完全是一回事。”

當班塞爾十年前離開法國診斷公司BioMérieux SA的高級職位，成為Moderna的第二名員工時，信使RNA可能在醫學上有用的想法是激進的。當時，這種分子進化為從細胞核中的DNA攜帶蛋白質藍圖到合成蛋白質的區域，被實驗室科學家認為是脆弱且難以處理的。當mRNA被人為地插入人體時，免疫系統會將其識別為威脅並攻擊它。由於mRNA的功能是臨時的，全身各處都有的酶可以分解它。這兩種情況對於藥物或疫苗都不是理想的結果。

從2005年開始，賓夕法尼亞大學的兩位研究人員Katalin Karikó和Drew Weissman設法略微修改mRNA，使其在體內產生較少的免疫反應。當時這一發現並未受到太多認可，但事實證明這是一項關鍵進展。（Katalin於2013年離開賓大加入BioNTech。）2010年，由風險投資公司Flagship Pioneering資助的哈佛大學和麻省理工學院的三位科學家接受了這一想法，並於次年創立了Moderna，隨後邀請班塞爾加入。Moderna和BioNTech後來獲得了賓大的技術許可。

班塞爾回憶在換工作之前告訴妻子，mRNA概念成功的可能性為5%，但如果成功，將是巨大的。班塞爾在隨後的一年向Moderna現任總裁史蒂芬·霍格推銷公司時，霍格説，他的反應是，“他要麼很聰明，要麼很瘋狂。”當時的霍格是麥肯錫公司的合夥人，擁有醫學學位，他對做一些對社會影響更大的事情很感興趣。他慢慢接受了班塞爾的觀點，即如果mRNA療法奏效，“將真正改變醫學。”

“聰明的國家正在説，‘我寧願早兩個月，也不願晚兩個月’”

mRNA疫苗背後的概念很簡單。當這些注射將蛋白質製造指令帶給細胞時，它們有效地將它們轉變成微小的疫苗工廠。這使開發者能夠簡化通常混亂的製造過程。例如，許多流感疫苗是在雞蛋內製造的，甚至較新的基因工程疫苗仍然需要在活細胞的大桶內生長病毒蛋白質。繞過這些步驟讓mRNA疫苗製造商能夠相當快速地轉變方向。他們似乎也相對容易製造涉及多種病毒蛋白質的複雜疫苗。

“mRNA的一切都更簡單，”美國國家過敏和傳染病研究所(Niaid)疫苗研究中心副主任巴尼·格雷厄姆説。自2017年以來，他的實驗室一直與Moderna正式合作。“對我來説，製造儘可能簡單的疫苗是正確的方法。” 格雷厄姆説，例如mRNA疫苗這樣的基因疫苗特別適合對抗病毒，因為它們似乎擅長產生能摧毀感染病毒細胞的所謂殺手T細胞。

在Moderna能夠創建基於mRNA的產品之前，他們必須解決如何保護分子免受人體防禦系統攻擊的問題。通過修改RNA，賓夕法尼亞大學的研究人員已經找到了如何減輕其引發的易怒免疫反應，但如果在到達細胞之前被酶分解，他們的方法將毫無用處。解決這個問題的關鍵是發現添加保護性脂質納米粒子以包圍mRNA分子——本質上是創建“脂肪球，裏面混有一點RNA碎片，”離開阿斯利康公司(AstraZeneca Plc)加入Moderna的化學家凱瑞·貝內納託説。

當Moderna在2013年開始研究這種方法時，它主要嘗試了較小型的RNA分子，並且存在有關副作用的擔憂。“人們已經決定它們是有毒的，”Hoge説。納米顆粒含有合成脂肪，在早期版本中，一些脂肪會在細胞中積累，隨着時間的推移逐漸增多，可能導致肝臟損傷或其他副作用。

Moderna的收入

數據：由彭博社編制

Benenato的任務是設計納米顆粒，可以安全有效地攜帶mRNA進入細胞，釋放有效載荷，然後迅速分解。當她開始時，使用納米顆粒與mRNA相關的化學反應是如此未知，以至於幾乎沒有發表的科學論文可以指導她。她和她的團隊一次又一次地進行微調，找出可以提高耐受性而不損害傳遞mRNA能力的變化。到2015年，Moderna取得了突破，找到了一系列符合要求的脂質分子。“然後就開始了競賽，”Benenato回憶道。他們對這些配方進行了專利申請，並開始在疫苗中使用它們。

在早期，Moderna專注於治療藥物，包括針對癌症、心臟病等利潤豐厚領域的項目。隨着Bancel意識到疫苗將是證明mRNA技術有效的最佳途徑，公司逐漸轉向疫苗領域。你只需要注射幾劑就能激發持久的免疫反應。

與Niaid的Graham團隊合作，Moderna在2020年1月初中國科學家發佈冠狀病毒RNA序列後立即開始制定Covid疫苗。當月晚些時候，Bancel詢問他的製造主管如何在2021年生產十億劑疫苗。“他看着我好像我瘋了，”Bancel回憶道。Moderna工廠從未在一年內生產超過10萬劑任何產品。美國政府同意支付9.55億美元用於疫苗試驗和初期小規模生產，但Bancel表示，最初無法説服任何國家支付全面擴大規模的費用。相反，Moderna在2020年5月通過股票發行籌集了13億美元用於此目的。這一舉措使公司躍上世界舞台，併為接下來的發展奠定了基礎。

Moderna在波士頓郊區諾伍德（Norwood）的一家前Polaroid工廠生產其納米顆粒和mRNA，距離總部南部15英里。這家工廠於2018年7月開業，自11月以來一直日夜運轉。它看起來更像是一個科技初創公司和分子生物學實驗室之間的交叉。數十名穿着休閒服裝的運營和質量控制工人佔據了建築物前部大面積的開放式辦公桌區域。Covid疫苗是在潔淨室內生產的，其中一些可以通過玻璃面板看到。這裏有九個這樣的潔淨室在製造疫苗，比去年12月的三個多，另外還有六個計劃在年底前投入運行。這些套間大約每個1000平方英尺，為靈活性而建，配備了混合反應容器、色譜儀器和其他設備，這些設備都可以移動以便輕鬆重新配置。

Moderna在馬薩諸塞州諾伍德的設施攝影師：彭博商業週刊的Philip Keith這個過程始於Moderna從合同製造商那裏帶來的被稱為質粒的DNA片段。這些質粒包含了Covid-19刺突蛋白的遺傳藍圖。在一組潔淨室中，使用一種稱為體外轉錄的技術將刺突蛋白DNA合成為mRNA。這基本上是通常發生在細胞核中的過程的實驗室版本。

據監督該工地的高級副總裁Scott Nickerson稱，mRNA溶液可以在幾小時內製備完成。然後需要幾天時間來純化未反應的酶和其他雜質。然後，純化後的mRNA進入另一組潔淨室，在那裏工人們又花了幾天時間將其與脂質納米顆粒配製。最終產品被冷凍在無菌生物加工袋中，包裹在保護殼中，並通過温控卡車運往印第安納州布盧明頓的Catalent Inc.工廠。在那裏，疫苗被稀釋、裝入小瓶、貼標籤併發貨。當Moderna去年開始大規模生產Covid疫苗時，整個過程需要長達19天才能完成。現在，準備一批運往Catalent的疫苗只需要10天。

去年五月，Moderna與瑞士和荷蘭的工廠預計將生產其大部分歐洲供應的龍沙集團簽署了一項為期10年的協議，後來又擴大了兩次。Moderna今年還與Sanofi、三星生物製藥和賽默飛世爾科學公司達成協議，以增強Catalent和西班牙Laboratorios Farmacéuticos Rovi目前提供的小瓶灌裝能力。隨着越來越多的人口接種疫苗，醫生無法找到足夠的患者使用目前使用的更大瓶子，其中包含10至15劑，提高所謂的灌裝完成能力將變得重要。

Moderna今年的產量為8億至10億劑，僅相當於輝瑞和BioNTech產量的三分之一。Bancel表示，輝瑞在大流行開始時擁有“100倍的人員”，並且擁有可重新調整為疫苗生產的現有工廠。Moderna的員工數量自去年以來幾乎翻了一番，達到了1500人。明年，隨着更多產能和其產量的一大部分可能用於加強劑量較低的增強針和兒童配方，該公司及其合作伙伴預計將生產多達30億劑，接近輝瑞和BioNTech預計的2022年供應量40億劑。如果Novavax實現其生產目標，Sanofi的基於蛋白質的疫苗也有效，而強生和阿斯利康等公司解決了其製造瓶頸，明年某個時候，世界可能會從迫切缺乏新冠疫苗轉變為充足供應。

一支已用完的Moderna新冠疫苗小瓶。攝影師：Daniel Karmann/Getty Images隨着病毒在未來幾年逐漸成為更可控制的威脅，新冠疫苗的銷售可能會下降，甚至急劇下降。晨星公司分析師Karen Andersen表示，今年全球這一市場可能達到720億美元，明年可能降至650億美元，之後每年可能跌至80億美元。這種下滑的程度將取決於有多少人需要加強針，多久需要一次，以及Moderna、輝瑞等公司是否能夠提高價格以彌補較小的市場。加強針的科學依然未定，目前尚不清楚需要多頻繁接種，甚至是否需要大量接種。

Moderna在II期試驗中已經有三種類型的加強針，包括其現有疫苗的低劑量版本，一種針對最初在南非發現的β變種的定製加強針，以及結合了兩者的第三種。如果需要，還可以添加更多變種。β變種加強針的設計工作甚至比原始疫苗的工作速度更快。設計工作於1月22日開始，Moderna最終更換了原始mRNA疫苗中的一些化學“字母”，使其與β變種的尖刺蛋白相對應。製造工作在三天後開始，首劑試驗劑於3月10日注射—總共僅47天，而主要疫苗需要65天。

Moderna已經達成了涵蓋潛在加強針劑量的交易，包括美國在2021年底和2022年初訂購2億劑額外疫苗的6月訂單。儘管對加強針的需求尚不確定，班塞爾的説法是最好為病毒的演變做好準備。在6月初的一次投資者會議上，他告訴所有人，“聰明的國家會説，‘我寧願提前兩個月，也不願晚兩個月。’”

超越新冠疫情，現代a公司的大多數實驗性疫苗仍處於人類試驗的早期階段。一個例外是針對鉅細胞病毒的疫苗。目前尚無針對這種病毒的疫苗，如果有效的話，這種疫苗可能會成為一個價值數十億美元的產品。現代a公司還計劃在今年對針對另一種複雜病原體——EB病毒的疫苗進行人類試驗，該病毒會導致單核細胞增多症。

流感是一個明顯的目標，對此的疫苗可以與新冠病毒的增強劑結合在一起，將它們鎖定在一個現有的年度市場中。隨着輝瑞-拜恩泰克聯盟也計劃在今年晚些時候開始對流感疫苗進行試驗，研究人員表示，他們希望mRNA疫苗能夠改進現有版本，這些版本有時必須提前六個月開始生產，根據專家對可能傳播的毒株的評估。製造mRNA疫苗所需的較短的前期時間理論上可以讓衞生官員更緊密地匹配流感毒株，並提高典型40%至60%的有效率。“mRNA疫苗非常有可能比我們現在使用的基於雞蛋的疫苗更好，”約翰斯·霍普金斯大學布隆伯格公共衞生學院的病毒學家安德魯·佩科斯説。他補充説，較短的前期時間可能會“縮短幾個月”的流程。但他指出，一個懸而未決的問題是，如果mRNA基礎的流感疫苗被證明更昂貴且僅比舊疫苗略好，是否存在充分的經濟理由。

現代a公司還針對一些沒有疫苗的惡劣呼吸道病毒。其中包括可以導致嬰兒住院的副流感病毒，以及每年導致美國老年人超過175,000次住院和兒童約50,000次住院的呼吸道合胞病毒。在後一種情況下，現代a公司的疫苗將與葛蘭素史克和強生公司的其他技術所依賴的努力競爭，並且這些公司的進展更為領先。

Hoge表示，Moderna可以將多達十幾種病毒株組合在一支疫苗中。目標是開發一種季節性疫苗，可以“消除我們所有人都患有的大多數呼吸道病毒性疾病，”他説。“要想真正獲得對這些呼吸道病毒的廣泛人羣免疫，唯一的方法就是讓它感覺像你的流感疫苗一樣。”

這個概念在理論上是有道理的，根據杜克大學人類疫苗研究所的醫生研究員Tony Moody的説法。他表示，組合是“這項技術的優勢之一。”他估計，每支疫苗只需增加少量費用就可以添加所需的mRNA以針對特定的病毒靶點。“如果你能獲得一種聯合疫苗，可以在一定程度上保護你免受許多呼吸道病毒的侵害，我認為市場會接受這種產品，”他説。這不會快速或容易。研究人員首先必須證明單個疫苗有效，然後進行研究以證明覆雜的組合不會影響疫苗的功效或導致令人困擾的副作用。

為了實現其願景，Moderna必須迅速行動。競爭對手正在大舉投資以迎頭趕上。Sanofi在六月底表示，將每年在mRNA研究上投入4億歐元（4.75億美元），重點是穩定疫苗且副作用較少。隨着未來緊急授權不太可能出現，副作用和便利性等考慮因素將變得更加突出。Moderna正在努力消除其新冠疫苗複雜的冷藏要求。未來產品還必須找到方法來減少疫苗引起的疲勞、頭痛和肌肉疼痛的高發率。對於加強劑，該公司正在測試較低劑量，這可能有所幫助。

mRNA能夠在疫苗之外擴展到更大、更有利可圖的治療市場的程度還有待觀察。將會有額外的技術障礙需要克服。例如，為了治療慢性疾病，公司們將不得不證明他們能夠將療法傳遞到目標器官，並且mRNA可以安全地被施用。而要開發癌症疫苗，mRNA研究人員將不得不解決教導免疫系統區分特定腫瘤和健康細胞之間的棘手問題。許多先前的方法都失敗了。

好消息是，mRNA的適應性也使得嘗試許多可能性變得更容易。根據班塞爾的説法，幾年內，Moderna可能會有60種藥物和疫苗正在人體試驗中或接近試驗階段。如果事情按照他的期望發展，mRNA將使得發明疫苗和藥物更像是創建軟件。“我們使用相同的四個字母代碼”來製作每一種疫苗和藥物，班塞爾説。“我們可以以前所未有的速度擴大我們正在開發的產品數量。” 閲讀下一篇文章： 結束大流行的世界最好希望仍需要更多劑量