複製我們的嗅覺是技術領域中最困難的問題之一 - 彭博社

Koniku的Konikore設備。

攝影師：Ryan Molnar，彭博商業週刊

Osh Agabi對生物技術中一個棘手問題的解決方案看起來像一個大小如方向盤的彩虹紫色乳頭。除此之外，它並不顯眼。它不會嗶嗶嗶地響，也不會跳動或嗡嗡作響。掛在牆上，它只是靜靜地坐着，聞着氣味。

機場、體育場、工廠、人們——它們都有氣味，而且它們有特定的氣味。我們知道這一點是因為我們的鼻子告訴我們。但是，試圖用機器和技術重新創造我們最古老的感官體驗一直是不盡人意的。現代的日常設備可能足夠聰明，可以識別我們的面孔和聲音，讀取我們的脈搏，追蹤我們的動作，但它們聞不到氣味。商用設備中能可靠地捕捉空氣中化學信號的最好例子多年來沒有改變。它被稱為煙霧探測器。

Koniku的創始人Agabi。攝影師：Ryan Molnar，彭博商業週刊但是 Koniku公司，由Agabi於2015年創立，表示他們已經取得了感官上的突破。今年7月，該公司與全球最大的釀酒商 安海斯-布希英貝夫股份有限公司達成協議，部署所謂的紫色氣泡Konikore，以測量飲料的香氣如何被鼻子感知和體驗，旨在增強口味。在接下來的幾周內，Konikore預計將開始出現在一些美國機場航站樓，這要歸功於與空中客車公司合作，旨在用於炸彈檢測。Koniku還與電子傳感器製造商賽默飛世爾科技公司簽署了一項開發協議，旨在開發一種用於檢測涉嫌酒後駕駛的人身上大麻痕跡的方法。

“相機為視覺所做的事情，我們現在正在為嗅覺做同樣的事情，”Agabi説。“我相信我們是第一家在嗅覺領域建立嗅覺相機的公司。” Koniku的“相機”與眾不同之處在於紫色的外殼內含有微小的活神經細胞。它們懸浮在一種專有溶液中，旨在複製粘膜，即我們鼻腔深處的一層膜。這些細胞含有特定的跨膜蛋白，經過編程可以識別氣味分子，就像我們鼻子中的細胞會嗅到氣味一樣。反應會觸發一系列信號事件的級聯，最終導致芯片閲讀器解釋哪些受體被觸發。這就是：對氣味的真實識別。

Koniku是至少三家試圖將他們在氣味檢測方面的生物技術成就帶出實驗室的初創公司之一。它們一起爭取投資者、客户和監管批准。其中之一， Aromyx Corp.，位於加利福尼亞州山景城，一直在測試其基於受體的平台在各種疾病（包括胰腺癌、前列腺癌和瘧疾）存在時的反應。而這一切都始於一場病毒大流行迫使世界重新考慮我們周圍可能飄蕩的氣味。Aromyx的願景是將支撐其實驗室系統技術的儀器的尺寸縮小到懷孕檢測棒的大小，能夠告訴你是否患有癌症或Covid-19（或者更好的是，沒有）。除了Aromyx和Koniku，還有 Aryballe，一家法國初創公司，吸引了三星電子公司和現代汽車公司的支持，推出了手持傳感器NeOse Advance。Aryballe的設備包含肽，或蛋白質片段，其在氣體中而不是像Konikore那樣在液體中運作。

對於艾弗裏·吉爾伯特和其他資深嗅覺科學家來説，嗅覺傳感器霸權之爭讓人回想起20世紀90年代末和21世紀初，嗅覺研究的進展帶來了一大批帶有響亮名稱的電子設備——AromaScan、Cyranose、ScenTrak。然而，這些設備都未能達到它們所吹噓的效果，也沒有成為通用的氣味讀取器。吉爾伯特表示，生物嗅探系統有着更大的潛力。“我覺得它必須更加高效，”他説。“你使用的是哺乳動物的嗅覺系統。這更接近我們嗅到和想要嗅到的東西。”

Koniku的Konikore設備。攝影師：Ryan Molnar，彭博商業週刊“為什麼解決嗅覺問題總是如此困難？”阿加比問道。“與之相關的物理學相當困難。相比之下，視覺是一個簡單的問題。當人們看到東西時，你有這些光子與傳感器相互作用，將能量轉換為信號。這相對直接，因為這些從定義上就是能量粒子。聲音是空氣的壓縮——一種能量粒子。但嗅覺是一種不同的動物。”

與我們對視覺和聽覺的瞭解相比，我們對嗅覺過程的理解，無論是分子的吸入還是氣味的感知，仍停留在黑暗時代。我們知道的是：我們的鼻子裏有大約400種受體類型，捕捉空氣中漂浮的分子。這些分子觸發了一個複雜的鏈式反應，最終轉化為一種感知，一種信號。這個信號在我們的大腦中來回彈跳：一杯咖啡，深烘焙；聖誕早晨；媽媽的廚房。

我們的鼻腔感受器能夠辨別數十億，甚至數萬億種氣味，特別是那些作為食物或飲料味道成分的氣味。最新的氣味技術試圖通過借鑑多個學科，從神經科學和有機化學到機器學習、數據科學，以及最近的流行病學，來模仿這一能力。由於顯而易見的原因，基於氣味的疾病檢測在過去一年裏受到了重新關注。對一些人來説，能夠融入背景並監測某人的呼吸或汗液以檢測疾病的設備夢想從未如此接近現實。然而，如果多年來氣味技術一直在一件事上保持一致，那就是未能兑現其承諾。

當我第一次與Aromyx首席執行官Josh Silverman交談時，是在2020年1月。關於中國出現神秘病毒的報道開始傳播。Silverman的公司主要專注於利用其平台幫助調味師辨別哪些氣味激活了某些感受器，以增強植物基肉類或人工甜味飲料的口感。

該系統自2019年以來還被用於分析前列腺癌患者的尿液樣本。當新冠肺炎成為全球大流行病時，Aromyx生產無接觸診斷工具的潛力成為公司的新宗旨。“我看到有報道稱在機場使用狗‘聞’旅客身上的病毒，”Silverman説。“那實際上是不可能的。它們聞到的是病毒改變後排出的分子副產品，通過汗液擴散出來。我們的氣味平台可以以同樣的方式檢測這些變化。”

通過氣味診斷疾病的想法始於希臘人，但真正起飛的是18世紀的“尿液先知”。直到那時，醫生們通常根據一個人的尿液的外觀、氣味甚至味道來分類疾病。著名醫生托馬斯·威利斯描述糖尿病患者的尿液甜如蜂蜜或糖。不久之後出現了尿液先知，他們通過“尿液占卜”來預測命運。

現代醫學期刊偶爾還會提到病人散發的氣味。1998年一篇文章編制的一份清單包括黃熱病（生肉）、傷寒（烤麪包）和糖尿病酮症（爛蘋果）。2019年，研究人員證實了一位英國女士的説法，她報告説在她的丈夫被正式診斷出帕金森病之前十年就聞到了他的生物標誌物。

攝影師：Ryan Molnar for Bloomberg Businessweek由於氣味是如此主觀，更不用説醫生們如果患上花粉熱可能會漏掉一些東西，因此通常不被視為可靠的診斷方法。但疾病的芬芳特性可以告訴我們一些事情，只要有正確的傳感器。當病毒攻擊健康細胞時，它會改變細胞的代謝活動，產生異常的副產品，這些副產品最終通過呼吸、汗液或尿液排出。這些副產品，包括丙酮、異戊二烯和甲醇，被分類為揮發性有機化合物，或VOCs。

健康的個體可以在一次呼吸中產生成千上萬種揮發性有機化合物。一個生病的個體可能會呼出疾病的生物標誌物。“理論上，這應該是對任何可能感染事件的最早檢測。” Silverman説。“你正在測量被感染細胞的輸出。這可能發生得比你獲得任何病毒複製的信息要早得多。”

剩下的工作就是成功地擴大其嗅覺技術，安全地預先包裝受體，使其足夠簡單易用，以便在醫生辦公室中使用，並説服美國食品藥品監督管理局其無害性。成功並不確定，但Aromyx計劃從今年秋季開始嘗試。

1999年，Steven Sunshine是加利福尼亞帕薩迪納一家名為Cyrano Sciences Inc.的初創公司的首席執行官——就像德·貝拉克拉那樣，這位痴情的抒情詩人以其著名的過度發達的鼻子而聞名。 Cyrano的第一個電子鼻子Cyranose 320，基於加州理工學院化學家Nathan Lewis發明的傳感器陣列。Sunshine説，陣列中的聚合物塑料通過像海綿一樣擴張，以可讀且可重複的方式對化學氣味物質做出反應。

該系統粗糙且有些不可靠，但是聚合物的吸收速率因其暴露於某些蒸氣而有所不同，給人一種操作類似鼻子的印象。基於聚合物的方法也比長期用於識別氣體分子組成的氣相色譜-質譜系統更快、更便宜和更小。Cyrano可以將其電子鼻子放入一個兩向無線電大小的設備中。它迅速吸引了超過1200萬美元的投資，並與惠普公司建立了合作關係。“我們非常處於電子鼻子運動的前沿，”Sunshine説。“這裏有這種我們所有人都擁有但從未真正被有效複製的主要感覺。這對於許多不同領域可能意味着什麼是令人感興趣的。”

全球電子鼻市場

按行業

數據：莫多爾情報

他接受了來自潛在客户的請求，希望監測阿拉斯加的魚類加工和洛杉磯市的市政水處理設施等事物。西拉諾還研究了診斷應用，包括Cyranose是否能準確檢測肺癌的早期階段。一家公司購買了該系統，以便嗅出可回收的5加侖水桶是否被用於除水之外的其他用途。“有各種各樣你從未意識到的工作，”他開玩笑説。

攝影師：Ryan Molnar，彭博商業週刊但這項技術也存在侷限性。“挑戰在於邊緣案例，”Sunshine説。“如果你看到了你從未見過的東西會發生什麼？有人來了，他們沒有肺癌，但他們有其他疾病？你能區分得出來嗎？”

問題本質上是信號與噪音的對比。“多年來我們一直有化學探測器，”嗅覺研究員、哥倫比亞大學生物科學系前主任斯圖爾特·費爾斯坦説。“只要你確切地知道你要找的化學物質，你通常可以製造一個能找到它的探測器。”拿咖啡來説。如果你研磨幾乎任何豆子並將其通過氣相色譜儀，你會發現大約有750種化學物質構成其氣味。“但我可以告訴你，因為我幾年前在卡夫食品實驗室工作過，”費爾斯坦説，“我們不需要全部750種。他們有35種氣味，當它們組合在一起時，與咖啡無異。”

每一次嗅覺，氣味物質湧入我們的雙鼻通道。大多數被過濾掉，遠離我們的嗅覺受體，直接流向喉嚨的後部，或者被困在乾燥黏液和毛髮的塵土網中。剩下的氣味物質必須以正確的速度，緩慢地穿過嗅覺傳感器，我們才能聞到它們。這個系統的進化設計對於人類來説並不像其他生物那樣強大；狗擁有幾乎是人類的20倍的傳感器表面積，允許更大濃度的嗅覺神經元。難怪查爾斯·達爾文認為鼻子對大多數哺乳動物來説是“最重要的”，但對人類來説是“極其微不足道的”。

伊曼紐爾·康德則稱味覺是我們感官中“最不感激”的和“最可有可無”的。很明顯，它是最難量化的。我們不知道為什麼一些化學物質會組成“咖啡”或“爆米花”或“汽油”。我們也沒有客觀的標準來衡量這些香味。我們可以説蜂蜜的氣味比檸檬更接近香草，但究竟有多接近呢？調香師、香水公司和企業，比如Yankee Candle Co.，已經建立了大量複雜的化學庫，當混合時，可以近似模擬花海或新鮮修剪的草坪的香氣。但反向工作是一項艱鉅的任務。“這是該領域的主要問題，”Firestein説。

人工智能的進步使得數據收集比過去更容易，以前你必須逐個暴露傳感器於單個氣味物質，來構建設備的數據庫。而且Cyrano不得不為不同的客户量身定製設備，利潤空間就會變得更小。“你可能有這個難以置信的巨大領域，你可能可能去做的事情，”Sunshine説，“而且要對這些機會進行分類，可能比任何人真正意識到的工作都要多。”

2004年，總部位於倫敦的史密斯集團以1500萬美元收購了Cyrano，計劃將Cyranose用於國家安全應用。機會擴展到其他領域的機會消失了，Sunshine回憶道；幾年後他離開了公司，創立了TixTrack Inc.，一家票務軟件公司。“我仍然是一個信徒，”他説。

攝影師：Ryan Molnar for Bloomberg Businessweek該領域最近的希望可以追溯到1991年，當時哥倫比亞大學的研究人員琳達·巴克（Linda Buck）和理查德·阿克塞爾（Richard Axel）發現了人類DNA中產生特定蛋白質受體的基因，這些受體附着在嗅神經細胞上。確認“氣味受體”的存在——這些蛋白質可以捕捉氣味分子並激發傳遞信號到大腦的嗅神經元的激動，代表了嗅覺科學上的重大突破。“我被大自然的奇妙發明所感動，”巴克後來寫道。2004年，她和阿克塞爾獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們的工作。

這兩位科學家提出，受體與氣味物質的相互作用有點像鎖和鑰匙。最終的交換產生了一個電信號，該信號被髮送到並被大腦解釋。然而，事情變得複雜：每種受體可以對幾種不同的分子做出反應，反之亦然，並且強度各不相同。就像我們的字母表的26個字母可以產生接近一百萬個英語單詞一樣，我們的少數氣味受體家族能夠感知大量的氣味。

遺傳在這種感知中起着重要作用，通過修改一些受體的功能方式。這就是為什麼大約有2%的人口覺得臭鼬的氣味略帶愉悦。有些人認為香菜的氣味像肥皂，而另一些人則將其比作檸檬。科學家們試圖圍繞“主要氣味”建立氣味理論，將氣味像他們對待味道一樣進行非常基本的分類——咸和甜或咸和苦。但是試圖整齊地組織氣味很快就會崩潰，部分原因是因為它們是如此主觀的。氣味與經驗緊密相連——你丈夫最喜歡的T恤的難以磨滅的麝香味，當你打開閣樓門時的發黴惡臭——我們傾向於反射性地對它們進行分類。它聞起來好嗎？它聞起來像它應該的嗎？我應該吃它的來源嗎？

在巴克和阿克塞爾的發現之後，建立一個能夠不斷區分並以經驗確定哪些化學物質正在通過我們身體流動的機器似乎更有可能。但是氣味受體被證明是研究上獨具挑戰性的。出於一些至今仍不完全清楚的原因，基因對異源表達產生了強烈的抵抗，這是將基因轉化為不同宿主細胞中的功能蛋白的標準技術。沒有這一步，科學家們很難理解和重新創建嗅覺受體，直到杜克大學的研究人員在2011年實現了對它們的異源表達。

Aromyx發現可以克隆和引入額外的“伴侶”蛋白來幫助受體在非常不自然的細胞環境中發揮功能：實驗室中的塑料培養皿。該公司還添加了一種額外的蛋白質，熒光酶，它會產生光子來模擬神經元傳遞到大腦的電壓變化。然後讀者可以檢測到產生的閃光。“關鍵是我們儘可能保留正常信號級聯的大部分內容，”Silverman説，“同時仍然為我們提供了原本將傳遞到大腦的信息的定量輸出。”

攝影師：Ryan Molnar for Bloomberg BusinessweekAromyx的實驗室位於谷歌總部以南10分鐘車程的山景城一個平坦的米色研究園區內，屋頂是灰泥瓦。自2015年以來，該公司已籌集了1880萬美元，並在其15名員工中有六名博士。他們共同生產了“比世界上任何其他人都多的功能性氣味受體”，Silverman説。即使是這樣，也只有大約100種受體類型中的400種。但是，Silverman説，並不是所有的受體類型在鼻子中分佈均勻。有些受體有數千，甚至數百萬個拷貝，而其他受體則更加罕見。“目前”，他説，“我們的受體覆蓋了人類鼻子約95%的區域。”

Silverman表示，Aromyx盈利，並與五家財富500強公司合作開發各種應用，包括確定如何改善替代成分的口味，清除回收塑料的氣味，以及跟蹤生物製品發酵的階段。其當前解決方案的一個侷限性是缺乏便攜性。客户必須將樣本發送到山景城，在無菌環境中進行測試和分析，才能使受體發揮作用。第二個限制是其技術一次只能分析一種氣味，這意味着細胞不能被多次重複使用進行多次測試。但是Silverman表示，可重複使用性並不是Aromyx的主要重點；他經常將這種儀器比作血糖測試，這是一種高度常見的一次性測量，包含一個在暴露在空氣中後會慢慢腐爛的活性酶。“關鍵在於你想獲得什麼數據，”他説。“當你試圖診斷癌症時，你真的需要能夠連續幾天或幾周每秒進行測量嗎？你要麼得癌症，要麼沒有。”

至於法國初創公司Aryballe，正在開發具有生物成分的傳感器，首席執行官Sam Guilaumé表示，其專有的NeOse設備的支持者包括現代、三星和國際香料與香精公司。這是一款手持式氣味對講機，其生物傳感器植入了高速硅平台。Aryballe並沒有表達完整的嗅覺受體蛋白，而是使用了64個肽段——蛋白質的片段，Guilaumé表示這些肽段共同工作，構建出與其結合的氣味的“圖像”。這個圖像隨後會與Aryballe的嗅覺庫中的其他圖像進行比較。該平台已經縮小到了一根紙夾的大小，這有助於將其整合到現有的智能傳感器網絡中。現代在2019年投資了Aryballe，並一直在測試這些傳感器以監測汽車內的氣味。

另一家主要從事生物方法的初創公司是Koniku。Agabi的公司已經努力開發類似於我們臉上傳感器的一種始終開啓的設備四年了。Konikore的後續版本應該比目前掛在牆上的設備更便攜。Koniku的嗅覺神經目前可以在其溶液中存活一個月，然後需要更換。Agabi表示，發明一種使它們保持活力的方法是朝着更理想的電子鼻的複製邁出的關鍵第一步。（Koniku源自約魯巴語中的“不朽”一詞。）解決了這個問題後，他可以繼續修改蛋白基因，創造出渴望與變質魚、香水贗品或早期傳染病跡象結合的嗅覺受體。Agabi説：“我已經開發出一種可以根據需要定製的過程。它不僅適用於爆炸物，還適用於我感興趣的任何化合物，我基本上可以重複這個過程。”

攝影師：Ryan Molnar for Bloomberg Businessweek系統是否足夠有效和經濟以滿足商業客户的需求是下一個問題。去年十月，空客與阿拉巴馬州莫比爾警察局合作對 Konikore 設備進行了測試，結果表明它們在炸彈檢測方面的表現比經過訓練的狗更好。但生物學方法也有懷疑者。“我一直擔心生物系統的穩健性，”英國華威大學電子工程教授、世界上第一個商用電子鼻的設計者朱利安·加德納説。“汽車行業表示，‘我們需要一種能夠在20年內工作，在零下40度到90度濕度下工作，並且成本低於1美元的東西。’這就是你要面對的環境。”

加德納的第一項開創性發明是在1993年與華威大學博士生蒂姆·皮爾斯合作開發的一個由12個導電聚合物傳感器組成的陣列，最初用於幫助巴斯啤酒廠檢測有問題的啤酒批次。加德納此後撰寫了兩本關於機器嗅覺的書，並幫助創立了三家電子鼻公司，這些公司的簡單、配備人工智能的金屬氧化物氣體傳感器，如乙醇和一氧化碳，如今已經廣泛應用於數百萬家庭、工廠和汽車中。在他看來，嗅覺受體不太可能達到那種商業覆蓋範圍。大多數使用它們的解決方案要麼忽視了，要麼尚未定製一種允許傳感器在初始使用後保持功能的解決方案。人類嗅覺受體“出生、成長、學習、死亡並被沖走，”加德納説。“你可以這樣做[作為一次性測量]，但這是一個完全不同的系統。這不是傳感器。”

生物學的支持者們並不氣餒。Agabi説：“你可以把一罐啤酒放進氣相色譜儀，它會告訴你每一個化學成分。但有些化學設備會檢測到你的鼻子或味蕾無法識別或關心的東西。我們建立了一個系統，儘可能接近味道被感知的方式。我們給你一個人類的過濾器——一個準確的人類嗅覺感知的圖像。”