陳根：解析老年痴呆重要蛋白，拯救無藥可醫的老年痴呆_風聞

文/陳根

阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗稱老年痴呆，給社會帶來了日漸沉重的醫療負擔和經濟壓力。每3秒鐘就有一個人患上阿爾茨海默症，目前每年的痴呆症費用估計為1萬億美元，到2030年這一數字將翻一番。

**然而，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默症的方法。**據不完全統計，公開宣佈的研發失敗至少有154次，最終只有5種藥物獲批用於治療阿爾茨海默症。

阿爾茲海默症最主要的特徵有兩種：第一種特徵是細胞產生的細胞外異常沉積形成的老年斑（β-澱粉樣蛋白堆積形成）。另一種特徵則是老年痴呆患者腦內神經元纖維會形成纏繞，從而影響大腦功能。

在第一種細胞產生的細胞外異常沉積形成的老年斑的特徵中，β-澱粉樣蛋白（Aβ）多年來一直被認為是導致阿爾茨海默症的主要原因。現在，在頂刊**《細胞》（Cell）上發表的另一篇論文則報告了關於阿爾茨海默病（AD）重要蛋白——γ-分泌酶（γ-secretase）的最新研究**。

γ-分泌酶作為一類蛋白酶，主要參與 β-澱粉樣蛋白前體和 Notch 等重要跨膜蛋白的切割和水解過程，而 β-澱粉樣蛋白的沉積被認為與 AD 發病密切相關，可通過調節 γ-分泌酶活性對患者進行治療。

研究團隊通過將 γ-分泌酶分別與三種小分子抑制劑（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一種調節劑（Gamma-Secretase Modulator, GSM）結合，利用冷凍電鏡觀察 γ-分泌酶結合重要底物時的結構，闡明瞭 γ-分泌酶識別不同種類抑制劑及調節劑的分子機理，為更加完整地理解γ-分泌酶活性調節提供了結構信息。

此次研究結果清楚地揭示了抑制劑與調節劑是如何影響 γ-分泌酶的活性，而這對於阿爾茨海默病的藥物研發無疑具有重要意義。