導致脂肪肝和其他代謝疾病的......都是肥胖先動的手！_風聞

每個人都不太喜歡壓力，當壓力來臨時，絕大部分人首先會想到找**“身邊人”**傾訴以排解壓力。細胞又何嘗不是如此？

近日，發表在**《Cell Metabolism》上的一項研究中，來自美國哈佛大學陳曾熙公共衞生學院和以色列Sheba醫學中心的研究團隊發現，導致脂肪肝和其他代謝疾病的原因，都是“肥胖”先動的手：飲食誘導的肥胖導致了內質網應激**，進而增加了一種連接蛋白的水平和活性。******肥胖給肝細胞帶來的壓力，會在細胞間傳遞，從而導致健康細胞功能失調，促進肝脂肪變性，損害葡萄糖代謝。**這些發現可能對包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）等一系列代謝性疾病具有重要意義。

內質網（ER），是細胞內的一種“小型器官”，是蛋白質、脂類和糖類合成的基地。內質網功能失調會導致炎症、胰島素信號受損和葡萄糖穩態異常。

過去的研究已經證明，以**連接蛋白43（Cx43）為主的間隙連接（GJ）**引起的細胞間通訊增加與動脈粥樣硬化和神經退行性疾病的發病有關，這些疾病的特徵是慢性低度炎症和內質網應激。研究人員認為，細胞間通訊的增加可能是細胞應激狀態的一個共同特徵。而肥胖和糖尿病的特點是多個器官（包括肝臟）的慢性內質網應激。

這項研究證明，在肝細胞中，內質網應激導致Cx43表達增加和細胞間偶聯。

研究通訊作者、哈佛大學公共衞生學院遺傳學和代謝學教授、Sabri Ülker代謝研究中心負責人Gökhan Hotamışlıgil説：“我們發現，當一個受到壓力的肝細胞開始與其相鄰細胞通信時，它會向它的‘左鄰右舍’發送應激信號，而這會引起導致脂肪肝和其他代謝疾病的嚴重問題。”

在這項研究中，研究人員開發了一種複雜的方法來追蹤分子應激信號從一個細胞傳遞到另一個細胞的過程。他們發現，當這些信號在原始細胞中停止時，即使在肥胖等不利條件下也可以保持代謝健康。

Sabri Ülker研究中心先前的研究表明，**在肥胖動物和人類身上，肝臟組織會經歷壓力和內質網功能異常。**然而，要理解為什麼這種強大的組織未能採取對策來緩解這一問題一直是一個挑戰。

通過這項研究，研究人員發現，一旦肝臟中的一小部分細胞經歷壓力後，應激信號就會快速地在細胞間傳遞並擴散到其他組織，從而壓垮組織的自然防禦能力。

在該研究中，研究人員篩選了數十億個細胞，找到了一些自然表現出內質網應激的細胞和那些沒有任何應激跡象的細胞。當它們相鄰生長時，受到壓力的細胞會將應激信號傳遞給健康細胞。

然後，研究人員將重點放在從小鼠身上分離出的肝細胞上。他們通過實驗在這些細胞中誘導內質網應激，並觀察到Cx43的水平和活性增加。隨着Cx43活性的增加，與未受到內質網應激的細胞相比，這些細胞更有能力將應激信號傳遞到附近的細胞。

在這些初步發現的基礎上，研究人員在小鼠中進行了一系列實驗，並確定飲食誘導的肥胖導致了內質網應激，進而增加Cx43的水平和活性。

隨後，研究人員建立了一組肝細胞中刪除Cx43的小鼠。他們發現，在這些小鼠中，高脂肪飲食不會觸發肝細胞內質網應激，並且保護小鼠免受胰島素抵抗、葡萄糖不耐受和NAFLD的傷害。

該研究共同通訊作者、Sheba醫學中心內分泌、糖尿病和代謝學系的Amir Tirosh説：“肥胖率在全球範圍內不斷上升，但我們還未能完全瞭解與之相關的併發症，包括代謝性疾病和非酒精性脂肪肝。這項研究表明，細胞間的通訊在傳遞應激信號中起着重要的作用，並且表明阻止這些應激信號的傳遞可能是預防和治療胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝的一種具有吸引力的方法。”

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.11.009