重大突破：自閉症的病因找到了_風聞

新研究發現，胚胎髮育過程中產生的嵌合突變（Mosaic mutation）是導致自閉症譜系障礙（ASD）的原因之一。

近日，來自美國波士頓兒童醫院、布萊根婦女醫院和哈佛醫學院的研究人員在《自然神經科學》雜誌上發表了兩篇論文。他們發現，胚胎髮育過程中產生的嵌合突變是導致自閉症譜系障礙（ASD）的原因之一。

這一發現為探索ASD的遺傳機制開闢了新領域，最終或將成為ADS診斷的有效依據。

嵌合突變（Mosaic mutation）是幹細胞分裂時產生的“錯誤”，隻影響人體的一部分細胞，不會遺傳給下一代。但胚胎髮育過程中發生的嵌合突變可能會出現在大腦，影響神經元的功能。突變發生的越早，攜帶突變的細胞就越多。

在第一項研究中，科學家們使用深度、超高分辨率全基因組測序，描述並量化了ASD患者和非ASD患者額葉皮層的嵌合突變。

結果表明，大多數人的大腦都存在嵌合點突變（單個鹼基改變）。胚胎在每次細胞分裂時都會產生幾個點突變，大約一半人至少有2%的腦細胞攜帶潛在有害的嵌合突變。

然而，在ASD患者的大腦中，嵌合突變更有可能影響對大腦功能有關鍵作用的基因組部分。具體來説，它們傾向於發生在調控基因表達的“增強子”區域。

該論文的第一作者、波士頓兒童醫院的Rachel Rodin醫學博士説：“在自閉症患者的大腦中，基因突變的累積速度與正常人相同，但它們更傾向於發生在增強子區。這可能是因為增強子往往存在於鬆弛的DNA中，更容易暴露，因此更容易在細胞分裂時發生突變。”

在第二項研究中，科學家首次大規模地調查了嵌合突變ASD患者的拷貝數變異（CNVs），研究涉及大約12000名ASD患者和5500名未受影響的兄妹血親的血液樣本。與單基因點突變不同，CNVs指一個染色體上可能包含多個基因的整段缺失或重複。

最終，研究小組在ASD組中發現了46個嵌合CNVs，而對照組中只有19個。值得注意的是，ASD患者更可能發生大型CNVs，其中一些涉及25%（甚至更多）的染色體。與對照組的59萬個鹼基相比，ASD組的CNVs中位數超過780萬個鹼基。

這篇論文的第一作者、麻省理工學院的博士生Maxwell Sherman説：“患有自閉症的孩子具有大型CNV——通常會攻擊幾十個基因，其中很可能包括對發育至關重要的基因。如果CNV在所有細胞中都存在，很可能是致命的。”

該研究還表明，CNVs越大，自閉症越嚴重；而已知與自閉症相關的小型CNV以嵌合模式出現時，不會造成自閉症。

Walsh説：“這表明，突變的規模足夠大才會患上ASD。大型CNVs改變了神經元的行為。”論文第一作者、布萊根婦女醫院的Po-Ru Loh博士補充道：“但我們還不知道哪個細胞部分是重要的，或者哪些特定的染色體是最易受影響的，隨着更大規模的基因組測序，我們期待得到一些更精確的見解。” 以上研究結果為不斷演變的ASD之謎提供了新線索，加深了我們對ASD遺傳機制的進一步理解，最終可能會被納入自閉症兒童的診斷測試中。

編譯：花花

審稿：西莫

責編：陳之涵

期刊來源：《自然神經科學》

期刊編號：1097-6256

原文鏈接：

https://medicalxpress.com/news/2021-01-advances-autism-based-mosaic-mutations.html

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