預防下一場全球瘟疫,科學家已經在行動_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴(ID:fanpu2019),阅读更多!2021-01-15 20:50
如何將潛在的大流行及時扼殺在萌芽階段?對於這個問題,科學家們大開“科學腦洞”,貢獻出以下幾樣“法寶”:
廣譜冠狀病毒疫苗實驗室培養類器官繪製病毒分佈圖
撰文丨David Cox
編譯丨小葉
2020年,新冠疫情讓全世界的人們感受到了致病病毒帶來的恐怖危險。全球科學家爭分奪秒,與病毒賽跑,希望早日終結疫情。與此同時,還有一批科學家已開始未雨綢繆,為了防止未來再次發生同樣的全球悲劇,他們貢獻出新奇又實際的思路。
思路一:廣譜冠狀病毒疫苗
經過一整年的努力,新冠病毒疫苗飛速面世,截至目前,已經有5款疫苗通過緊急授權,在40多個國家展開接種。而早在去年5月,美國國立衞生院(NIH)傳染病實驗室主任Matthew Memoli就在《自然》(Nature)上發表過一篇評論性文章,除了呼籲研發多種新冠疫苗之外,還提出了一個更加宏遠的計劃:“我們必須要再向前邁進一步,爭取研發廣譜冠狀病毒疫苗,保護人們免受各種類型冠狀病毒的侵害。”
歷史總是驚人地相似。從SARS,到MERS,到新冠肺炎,每次疫情暴發,科學家和政策制定者們疲於應對眼前的危機,而難以考慮到未來的規劃。對此,Memoli表示,只考慮應對眼前的單種病毒,容易忽視未來更大的風險。“如果再次暴發類似疫情”,研發出新冠病毒疫苗“也不代表我們已經充分做好應對準備了”。
其實,廣譜冠狀病毒疫苗並不是什麼全新思路。上世紀90年代初,美國製藥公司史克必成(SmithKline Beecham)旗下有一系列諾登實驗室(Norden Laboratories),實驗室的科學家團隊曾提出過這麼一項計劃:研發一種疫苗,以保護家貓免受多種冠狀病毒的侵害。團隊擅長克隆各種致病病毒基因,還給計劃中的疫苗申請了專利,但由於沒能在臨牀試驗中證明疫苗的實際保護效力,項目最終流產。
不過,這個故事給科學家提供了一個重要方向:研發能夠同時對抗多種冠狀病毒的疫苗,無論是為了保護動物還是保護人類。這是一項複雜的任務,其複雜性在於誘導包括中和抗體在內的、更加廣泛的免疫應答。
20年後,中東暴發的MERS疫情為這一方向提供了第一批線索。當時還在肯特大學(University of Kent)攻讀博士學位的Keith Grehan檢驗SARS患者的血液,結果意外發現,將近四分之一的患者血液中含有能夠抵抗MERS病毒的中和抗體。他隨之對比了這兩種病毒的蛋白質序列,觀察到二者在刺突蛋白的一些特定區域中,共享了40%的相同氨基酸。Grehan還發現,SARS、MERS和OC43、HKU1冠狀病毒之間有着很多重疊區域,後兩者一般引發普通感冒。
彙總這些線索,Grehan想到了研發廣譜疫苗的可能性。但到了2016年,人們對MERS的恐懼逐漸消退,相關研究經費也不斷萎縮直至完全終止。不過誰也沒料到,4年後全球暴發新冠疫情,重新激活了這一思路,引發了第二波疫苗熱潮。
2020年7月,法國生物技術公司Osivax獲得了來自歐洲創新委員會(European Innovation Council)和投資銀行Bpifrance總計3200萬歐元的資助經費,致力於廣譜冠狀病毒疫苗的研發。與此同時,新一波的冠狀病毒疫苗也在全球各地積極醖釀,參與其中的還有比利時的初創生物技術公司myNEO、加拿大藥企VBI以及前文提到的Memoli團隊,中疾控也建立了相關研究計劃。
所有這些項目都建立在Grehan的研究成果基礎上,即,多個已知能夠感染人類的冠狀病毒蛋白序列中存在不少相同區域,而主要攻關難點在於如何利用這一發現。
Memoli的心中已有了策略。根據當年諾登實驗室的成果,他明白,若要成功製造廣譜疫苗,就需要誘導不同方面的免疫力,其中一方面就是訓練T細胞來識別病毒株中的標誌物。
在科學家眼中,T細胞至關重要,一旦這些細胞學會識別一種病毒,它們就會自我複製,新的複製體也已記住這些病原體,但保持在休眠狀態;遇到熟識的病毒入侵,就會立刻激活。而疫苗刺激這部分免疫系統,就能誘導抗體引發免疫應答,從而保護人體抵抗各種冠狀病毒。訓練T細胞識別冠狀病毒內部突變較少的蛋白質,作為疫苗靶點,一向很有挑戰。近幾年,致力於研發流感疫苗的科學家已經找到了方法:他們將病毒的部分RNA或者DNA注射入人體細胞,讓細胞接觸到病毒蛋白質,從而訓練免疫系統將其識別出來。
Osivax的疫苗研發用到的也是這種思路,利用T細胞靶向病毒的核衣殼蛋白(nucleocapsid )。這種位於病毒內的蛋白高度保守,為已知的人感染冠狀病毒所共有。而Memoli團隊和myNEO則走得更遠,他們想要用機器算法篩選目前獲得的所有冠狀病毒的序列,識別出病毒蛋白質中合適的靶點混合物,因為這些蛋白質似乎是冠狀病毒存活的關鍵。
Memoli解釋説,我們能夠通過了解這些病毒序列,確認它們之間的關聯性,從而對人感染冠狀病毒進行分類。
儘管上述研究項目看似前途光明,有潛力成為應對同類疫情暴發的有力武器,但需要注意的是,冠狀病毒並非是潛伏在野生動物上,且能威脅人類生命的唯一致病病毒。
思路二:實驗室培養類器官
荷蘭烏德勒支大學醫學中心的Hans Clevers教授是類器官研發領域的前沿人物,同時也是上海復旦大學生物安全實驗室的名譽主任,在那裏,他指導科研團隊利用蝙蝠、穿山甲、麝貓等動物細胞培養類器官,通過這些類器官評估潛在致病病毒的危險等級。
從2012年起,實驗室培養出了大量類器官,收集了從諾瓦克病毒到埃博拉病毒的海量數據。所謂類器官,就是從幹細胞培養出來的器官迷你簡化版本,大部分無法用肉眼直接觀察。乍看之下,它們不過是一團漂浮在培養皿中的淡色斑點。藉助顯微鏡,類器官方才顯出其複雜精妙的結構。雖然類器官要比人體內的真正器官小上幾百萬倍,但其複雜性足以幫助我們理解病毒是怎樣入侵細胞的。
2013年,德國分子生物學家Jürgen Knoblich利用多能幹細胞製造出大腦類器官——迷你大腦,在科學界引起轟動,被《科學》評為2013年十大科學成就之一。3年後,Knoblich的迷你大腦幫助科學家破解了寨卡病毒引發新生兒小頭症之謎。類器官從此一躍成為研究病毒的重要方法。
當下的新冠疫情同樣給類器官提供了發揮的舞台。通過讓腸道類器官感染新冠病毒,Clevers發現,病毒能夠輕易感染腸道,引起噁心和腹瀉;其他科學家則複製血管系統,調查病毒如何利用人類ACE2蛋白在血液中傳播。
除此之外,類器官也用於評估致病病毒。其中一個重點研究方向就是評估混合流感病毒的危險等級。流感病毒常常來自豬或者鳥類,會與人類病毒株交換基因,從而生成新病毒株。Clevers與香港大學合作,建立了一套預測系統,通過讓病毒感染肺類器官,確定病毒對呼吸系統的破壞程度,來預測病毒的致命程度。Clevers警告説:“一種危險的新型流感遲早會出現在東亞地區。”
蝙蝠等生物身上攜帶着多種病毒,雖然其中很多目前還無法感染人類,但這不代表未來不會,有些病毒可能只需要一點點突變,就能成功與人類細胞結合了。因此,Clevers還專注於在實驗室培養此類病毒,檢測、尋找可能有效的藥物和疫苗,以防萬一有一天這些病毒侵襲人類。而實現這一目標的方法,就是培養來自上述動物的類器官。
他們已經成功地用動物器官幹細胞培養出相應的類器官,甚至還製造出了蛇毒類器官。不過,這樣的研究有着不可忽視的風險。經過千百萬年的演化,像蝙蝠這樣的生物本身已經有一套強健的免疫系統,能夠將病毒困在體內,與之共存。但是,生長在培養皿中的類器官並沒有這樣的保護措施。也就説,展開這類實驗的實驗室必須是四級生物安全級別(BSL-4)實驗室。BSL-4實驗室有自己的空氣供應系統,且整個實驗區域受到安全氣閘的保護,研究人員必須穿上特別防護服才能進入(詳見《專家講解新型冠狀病毒的檢測》)。Clevers表示:“我們的一舉一動都要萬分小心,確保不讓培養皿中的任何病毒逃逸出去。”
除了Clevers和他的團隊之外,還有一名類器官科學家在密切監測已知的危險病毒,觀察它們在氣候變化等因素的調控下,如何在全球人口密集地區傳播。2020年8月,奧地利分子生物學家Josef Penninger啓動了一項名為“MAD-CoV 2”的研究,旨在使用人類肺類器官確認一系列不同病毒的潛在藥物靶點。人類的肺類器官上覆蓋着成百上千的細胞,在接觸病毒之後,研究人員觀察那些活下來的細胞,以找到能阻斷特定病毒株的突變。
Penninger不僅研究新冠病毒,還研究漢坦病毒。漢坦病毒常見於熱帶地區,能致人死地,隨着全球氣候變化,它逐漸傳播到更多地區。幾年前,Penninger幾乎找不到任何資助經費支持MAD-CoV 2,而去年的新冠疫情改變了政府和企業的想法。用Clevers的話來説,疫情讓政府算清了大流行病會給經濟造成多大損失,而相比之下,投入一個防患於未然的科學項目,建造高級別的生物安全實驗室,這些所需要的資金可謂九牛一毛。“我們已經經歷過SARS、MERS和COVID-19,現在要麼坐等下一個病毒來襲,要麼採取行動做些什麼。”最終,MAD-CoV 2入選歐盟八大創新醫學項目,與其他項目分析享7200萬歐元的研究經費。
思路三:繪製病毒分佈圖
在地球上,與我們人類共存的病毒,可能要比天上的星星還多,科學家們估計數量約為1030,僅一小勺海水中可能就包含了1000萬種病毒。
要追蹤每一種可能的人畜共患病毒,聽上去是不是不可能?然而,世界上還真有一羣科學家打算這麼幹。
野生動物流行病學家Jonna Mazet在過去十年內一直領導着PREDICT項目。該項目由美國政府資助,致力於發掘能夠引發大流行病的病毒。從2009年到2019年,團隊利用最先進的下一代測序技術,發現並測序了超過1000種病毒,它們無處不在,從泥泊爾的大米到非洲塞拉利昂(Sierra Leone)的貧民窟。
雖然團隊遺漏掉了新冠病毒,但Mazet在2018年合作撰寫的世界衞生組織簡報中,已提前發出預警:“我們尚未充分準備好應對下一場病毒疫情的暴發。”如今,全球病毒組項目(Global Virome Project,簡稱GVP)接替PREDICT的研究目標,擴展研究範圍,計劃繪製出全球每一種潛在的人畜共患病毒的分佈圖譜,每一種能夠攜帶人畜共患病毒的哺乳動物和禽類分別提供1000到2000份個體樣本,供研究人員分析調查。
Mazet承認,GVP項目規模大得讓人生畏,但實際上背後有着精密的實施策略。在每一個大洲,研究人員會建立數學模型,包括病毒熱點區域,以及病毒隨時間而演化的方式,隨後展開區域採樣。
同樣參與GVP項目的計算機科學家Noam Ross解釋説,一個地區之所以能夠成為人畜共患病毒聚集地(熱點區),往往具備三個主要驅動因素:①哺乳動物種羣的高度多樣性,②氣候變化模式,③以及活躍的土地使用變化。
動物多樣性導致病毒多樣性,在同一片棲息地內生活着各種類型的物種,那麼病毒很容易在這些物種間跳來跳去,因而也更容易跳到人類身上。氣候變化驅使動物種羣向更適合生存的地區遷移。而人類工業和農業活動改造土地,令人們更接近豐富的物種。
Ross還使用衞星和氣候數據,來預測哪些地區有可能成為病毒熱點地區。與此同時,地面的科學家展開人類血清採樣調查,尋找其中的抗體,因為抗體信息能夠告訴我們當地人正在重複接觸哪些病毒。
除了PREDICT項目和GVP項目之外,不少國家已經啓動了自己的病毒分佈圖繪製項目,但規模縮小了不少,往往集中在特定的病毒種類上。例如,中國農業大學一直在尋找新的豬流感或者禽流感病毒株,他們用拭子檢測了全國各地屠宰廠內數以萬計的動物,試圖發現具有大流行潛力的新病毒株。
美國蒙大拿州立大學(Montana State University)的傳染病生態學家Raina Plowright專門研究孟加拉和加納的蝙蝠種羣。她知道,在特定時期,物種會向外傳播大量病毒,稱為“病毒脈衝”。發生這樣的情況往往是因為蝙蝠遭受了不小的壓力,體內免疫系統比平時更加脆弱。
如今,Plowright正致力於檢測蝙蝠的行為變化,藉此發現它們是否在傳播病毒。“這些信息可以充當早期的警報,通過數據收集,我們可以警告當地人在某些月份少吃什麼食物,因為這些食物可能已經被蝙蝠所污染,上面攜帶着大量病毒。”
去年暴發的新冠疫情給人類敲了一記響亮的警鐘,應對疫情的代價極為慘重。“小精靈們”已經從瓶子中跑了出來,現在,我們必須得努力將潛在的大流行病及時扼殺在萌芽階段。
編譯來源:https://www.wired.co.uk/article/next-pandemic