預防下一場全球瘟疫，科學家已經在行動_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2021-01-15 20:50
廣譜冠狀病毒疫苗實驗室培養類器官繪製病毒分佈圖
撰文丨David Cox
編譯丨小葉
2020年，新冠疫情讓全世界的人們感受到了致病病毒帶來的恐怖危險。全球科學家爭分奪秒，與病毒賽跑，希望早日終結疫情。與此同時，還有一批科學家已開始未雨綢繆，為了防止未來再次發生同樣的全球悲劇，他們貢獻出新奇又實際的思路。
思路一：廣譜冠狀病毒疫苗
經過一整年的努力，新冠病毒疫苗飛速面世，截至目前，已經有5款疫苗通過緊急授權，在40多個國家展開接種。而早在去年5月，美國國立衞生院（NIH）傳染病實驗室主任Matthew Memoli就在《自然》（Nature）上發表過一篇評論性文章，除了呼籲研發多種新冠疫苗之外，還提出了一個更加宏遠的計劃：“我們必須要再向前邁進一步，爭取研發廣譜冠狀病毒疫苗，保護人們免受各種類型冠狀病毒的侵害。”
歷史總是驚人地相似。從SARS，到MERS，到新冠肺炎，每次疫情暴發，科學家和政策制定者們疲於應對眼前的危機，而難以考慮到未來的規劃。對此，Memoli表示，只考慮應對眼前的單種病毒，容易忽視未來更大的風險。“如果再次暴發類似疫情”，研發出新冠病毒疫苗“也不代表我們已經充分做好應對準備了”。
其實，廣譜冠狀病毒疫苗並不是什麼全新思路。上世紀90年代初，美國製藥公司史克必成（SmithKline Beecham）旗下有一系列諾登實驗室（Norden Laboratories），實驗室的科學家團隊曾提出過這麼一項計劃：研發一種疫苗，以保護家貓免受多種冠狀病毒的侵害。團隊擅長克隆各種致病病毒基因，還給計劃中的疫苗申請了專利，但由於沒能在臨牀試驗中證明疫苗的實際保護效力，項目最終流產。
不過，這個故事給科學家提供了一個重要方向：研發能夠同時對抗多種冠狀病毒的疫苗，無論是為了保護動物還是保護人類。這是一項複雜的任務，其複雜性在於誘導包括中和抗體在內的、更加廣泛的免疫應答。
20年後，中東暴發的MERS疫情為這一方向提供了第一批線索。當時還在肯特大學（University of Kent）攻讀博士學位的Keith Grehan檢驗SARS患者的血液，結果意外發現，將近四分之一的患者血液中含有能夠抵抗MERS病毒的中和抗體。他隨之對比了這兩種病毒的蛋白質序列，觀察到二者在刺突蛋白的一些特定區域中，共享了40%的相同氨基酸。Grehan還發現，SARS、MERS和OC43、HKU1冠狀病毒之間有着很多重疊區域，後兩者一般引發普通感冒。
彙總這些線索，Grehan想到了研發廣譜疫苗的可能性。但到了2016年，人們對MERS的恐懼逐漸消退，相關研究經費也不斷萎縮直至完全終止。不過誰也沒料到，4年後全球暴發新冠疫情，重新激活了這一思路，引發了第二波疫苗熱潮。
2020年7月，法國生物技術公司Osivax獲得了來自歐洲創新委員會（European Innovation Council）和投資銀行Bpifrance總計3200萬歐元的資助經費，致力於廣譜冠狀病毒疫苗的研發。與此同時，新一波的冠狀病毒疫苗也在全球各地積極醖釀，參與其中的還有比利時的初創生物技術公司myNEO、加拿大藥企VBI以及前文提到的Memoli團隊，中疾控也建立了相關研究計劃。
所有這些項目都建立在Grehan的研究成果基礎上，即，多個已知能夠感染人類的冠狀病毒蛋白序列中存在不少相同區域，而主要攻關難點在於如何利用這一發現。
Memoli的心中已有了策略。根據當年諾登實驗室的成果，他明白，若要成功製造廣譜疫苗，就需要誘導不同方面的免疫力，其中一方面就是訓練T細胞來識別病毒株中的標誌物。
在科學家眼中，T細胞至關重要，一旦這些細胞學會識別一種病毒，它們就會自我複製，新的複製體也已記住這些病原體，但保持在休眠狀態；遇到熟識的病毒入侵，就會立刻激活。而疫苗刺激這部分免疫系統，就能誘導抗體引發免疫應答，從而保護人體抵抗各種冠狀病毒。訓練T細胞識別冠狀病毒內部突變較少的蛋白質，作為疫苗靶點，一向很有挑戰。近幾年，致力於研發流感疫苗的科學家已經找到了方法：他們將病毒的部分RNA或者DNA注射入人體細胞，讓細胞接觸到病毒蛋白質，從而訓練免疫系統將其識別出來。
Osivax的疫苗研發用到的也是這種思路，利用T細胞靶向病毒的核衣殼蛋白（nucleocapsid ）。這種位於病毒內的蛋白高度保守，為已知的人感染冠狀病毒所共有。而Memoli團隊和myNEO則走得更遠，他們想要用機器算法篩選目前獲得的所有冠狀病毒的序列，識別出病毒蛋白質中合適的靶點混合物，因為這些蛋白質似乎是冠狀病毒存活的關鍵。
Memoli解釋説，我們能夠通過了解這些病毒序列，確認它們之間的關聯性，從而對人感染冠狀病毒進行分類。
儘管上述研究項目看似前途光明，有潛力成為應對同類疫情暴發的有力武器，但需要注意的是，冠狀病毒並非是潛伏在野生動物上，且能威脅人類生命的唯一致病病毒。
思路二：實驗室培養類器官
荷蘭烏德勒支大學醫學中心的Hans Clevers教授是類器官研發領域的前沿人物，同時也是上海復旦大學生物安全實驗室的名譽主任，在那裏，他指導科研團隊利用蝙蝠、穿山甲、麝貓等動物細胞培養類器官，通過這些類器官評估潛在致病病毒的危險等級。
從2012年起，實驗室培養出了大量類器官，收集了從諾瓦克病毒到埃博拉病毒的海量數據。所謂類器官，就是從幹細胞培養出來的器官迷你簡化版本，大部分無法用肉眼直接觀察。乍看之下，它們不過是一團漂浮在培養皿中的淡色斑點。藉助顯微鏡，類器官方才顯出其複雜精妙的結構。雖然類器官要比人體內的真正器官小上幾百萬倍，但其複雜性足以幫助我們理解病毒是怎樣入侵細胞的。
2013年，德國分子生物學家Jürgen Knoblich利用多能幹細胞製造出大腦類器官——迷你大腦，在科學界引起轟動，被《科學》評為2013年十大科學成就之一。3年後，Knoblich的迷你大腦幫助科學家破解了寨卡病毒引發新生兒小頭症之謎。類器官從此一躍成為研究病毒的重要方法。
當下的新冠疫情同樣給類器官提供了發揮的舞台。通過讓腸道類器官感染新冠病毒，Clevers發現，病毒能夠輕易感染腸道，引起噁心和腹瀉；其他科學家則複製血管系統，調查病毒如何利用人類ACE2蛋白在血液中傳播。
除此之外，類器官也用於評估致病病毒。其中一個重點研究方向就是評估混合流感病毒的危險等級。流感病毒常常來自豬或者鳥類，會與人類病毒株交換基因，從而生成新病毒株。Clevers與香港大學合作，建立了一套預測系統，通過讓病毒感染肺類器官，確定病毒對呼吸系統的破壞程度，來預測病毒的致命程度。Clevers警告説：“一種危險的新型流感遲早會出現在東亞地區。”
蝙蝠等生物身上攜帶着多種病毒，雖然其中很多目前還無法感染人類，但這不代表未來不會，有些病毒可能只需要一點點突變，就能成功與人類細胞結合了。因此，Clevers還專注於在實驗室培養此類病毒，檢測、尋找可能有效的藥物和疫苗，以防萬一有一天這些病毒侵襲人類。而實現這一目標的方法，就是培養來自上述動物的類器官。
他們已經成功地用動物器官幹細胞培養出相應的類器官，甚至還製造出了蛇毒類器官。不過，這樣的研究有着不可忽視的風險。經過千百萬年的演化，像蝙蝠這樣的生物本身已經有一套強健的免疫系統，能夠將病毒困在體內，與之共存。但是，生長在培養皿中的類器官並沒有這樣的保護措施。也就説，展開這類實驗的實驗室必須是四級生物安全級別（BSL-4）實驗室。BSL-4實驗室有自己的空氣供應系統，且整個實驗區域受到安全氣閘的保護，研究人員必須穿上特別防護服才能進入（詳見《專家講解新型冠狀病毒的檢測》）。Clevers表示：“我們的一舉一動都要萬分小心，確保不讓培養皿中的任何病毒逃逸出去。”
除了Clevers和他的團隊之外，還有一名類器官科學家在密切監測已知的危險病毒，觀察它們在氣候變化等因素的調控下，如何在全球人口密集地區傳播。2020年8月，奧地利分子生物學家Josef Penninger啓動了一項名為“MAD-CoV 2”的研究，旨在使用人類肺類器官確認一系列不同病毒的潛在藥物靶點。人類的肺類器官上覆蓋着成百上千的細胞，在接觸病毒之後，研究人員觀察那些活下來的細胞，以找到能阻斷特定病毒株的突變。
Penninger不僅研究新冠病毒，還研究漢坦病毒。漢坦病毒常見於熱帶地區，能致人死地，隨着全球氣候變化，它逐漸傳播到更多地區。幾年前，Penninger幾乎找不到任何資助經費支持MAD-CoV 2，而去年的新冠疫情改變了政府和企業的想法。用Clevers的話來説，疫情讓政府算清了大流行病會給經濟造成多大損失，而相比之下，投入一個防患於未然的科學項目，建造高級別的生物安全實驗室，這些所需要的資金可謂九牛一毛。“我們已經經歷過SARS、MERS和COVID-19，現在要麼坐等下一個病毒來襲，要麼採取行動做些什麼。”最終，MAD-CoV 2入選歐盟八大創新醫學項目，與其他項目分析享7200萬歐元的研究經費。
思路三：繪製病毒分佈圖
在地球上，與我們人類共存的病毒，可能要比天上的星星還多，科學家們估計數量約為1030，僅一小勺海水中可能就包含了1000萬種病毒。
要追蹤每一種可能的人畜共患病毒，聽上去是不是不可能？然而，世界上還真有一羣科學家打算這麼幹。
野生動物流行病學家Jonna Mazet在過去十年內一直領導着PREDICT項目。該項目由美國政府資助，致力於發掘能夠引發大流行病的病毒。從2009年到2019年，團隊利用最先進的下一代測序技術，發現並測序了超過1000種病毒，它們無處不在，從泥泊爾的大米到非洲塞拉利昂（Sierra Leone）的貧民窟。
雖然團隊遺漏掉了新冠病毒，但Mazet在2018年合作撰寫的世界衞生組織簡報中，已提前發出預警：“我們尚未充分準備好應對下一場病毒疫情的暴發。”如今，全球病毒組項目（Global Virome Project，簡稱GVP）接替PREDICT的研究目標，擴展研究範圍，計劃繪製出全球每一種潛在的人畜共患病毒的分佈圖譜，每一種能夠攜帶人畜共患病毒的哺乳動物和禽類分別提供1000到2000份個體樣本，供研究人員分析調查。
Mazet承認，GVP項目規模大得讓人生畏，但實際上背後有着精密的實施策略。在每一個大洲，研究人員會建立數學模型，包括病毒熱點區域，以及病毒隨時間而演化的方式，隨後展開區域採樣。
同樣參與GVP項目的計算機科學家Noam Ross解釋説，一個地區之所以能夠成為人畜共患病毒聚集地（熱點區），往往具備三個主要驅動因素：①哺乳動物種羣的高度多樣性，②氣候變化模式，③以及活躍的土地使用變化。
動物多樣性導致病毒多樣性，在同一片棲息地內生活着各種類型的物種，那麼病毒很容易在這些物種間跳來跳去，因而也更容易跳到人類身上。氣候變化驅使動物種羣向更適合生存的地區遷移。而人類工業和農業活動改造土地，令人們更接近豐富的物種。
Ross還使用衞星和氣候數據，來預測哪些地區有可能成為病毒熱點地區。與此同時，地面的科學家展開人類血清採樣調查，尋找其中的抗體，因為抗體信息能夠告訴我們當地人正在重複接觸哪些病毒。
除了PREDICT項目和GVP項目之外，不少國家已經啓動了自己的病毒分佈圖繪製項目，但規模縮小了不少，往往集中在特定的病毒種類上。例如，中國農業大學一直在尋找新的豬流感或者禽流感病毒株，他們用拭子檢測了全國各地屠宰廠內數以萬計的動物，試圖發現具有大流行潛力的新病毒株。
美國蒙大拿州立大學（Montana State University）的傳染病生態學家Raina Plowright專門研究孟加拉和加納的蝙蝠種羣。她知道，在特定時期，物種會向外傳播大量病毒，稱為“病毒脈衝”。發生這樣的情況往往是因為蝙蝠遭受了不小的壓力，體內免疫系統比平時更加脆弱。
如今，Plowright正致力於檢測蝙蝠的行為變化，藉此發現它們是否在傳播病毒。“這些信息可以充當早期的警報，通過數據收集，我們可以警告當地人在某些月份少吃什麼食物，因為這些食物可能已經被蝙蝠所污染，上面攜帶着大量病毒。”
去年暴發的新冠疫情給人類敲了一記響亮的警鐘，應對疫情的代價極為慘重。“小精靈們”已經從瓶子中跑了出來，現在，我們必須得努力將潛在的大流行病及時扼殺在萌芽階段。
編譯來源：https://www.wired.co.uk/article/next-pandemic