陳根：代謝的腫瘤，為什麼要浪費大量能量？_風聞

文/陳根

細胞的新陳代謝是一個複雜精細的網絡，包含着成千上萬個有序的生化反應。在這個過程中，細胞得以生長、分裂並對外界環境做出反應來供應人體所需，對於保持人體健康具有重要意義。

然而，和非增殖性正常細胞不同，癌細胞代謝需求呈現多樣性和異常性。每次分裂時癌細胞都必須複製自身組成成分，包括DNA、細胞器和脂質膜。同時，部分癌細胞表現為糖酵解方式產能，另外一部分癌細胞則表現為氧化磷酸化方式產能。兩類細胞能夠通過乳酸穿梭機制相互協調，代謝共生。

一直以來，癌細胞的異常代謝都被視為學界研究重點，癌症也因此被認為是一種代謝性疾病**。為什麼生長迅速的癌細胞，大量消耗着葡萄糖，卻使用着糖酵解這種似乎很低效的產能方式？**在這個問題提出將近一個世紀的時候，現代醫學終於給出了答案。

高發展的腫瘤，低效能的代謝？

通常，正常細胞在有氧環境下，胞質中的葡萄糖首先轉化為丙酮酸，進而在線粒體內進行氧化磷酸化，最後轉化為二氧化碳，同時產生較多的三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）。簡單來説，正常分化的細胞用氧氣來“燃燒”葡萄糖**。**

而在無氧環境下，正常細胞優先進行糖酵解，進入線粒體的丙酮酸數量減少，產生較少的ATP。然而，腫瘤細胞卻表現出異常的代謝特徵。

上世紀20年代，德國生理學家、醫生OttoWarburg優先發現，腫瘤細胞和正常細胞有着不一樣的糖代謝模式。除了有氧狀態下葡萄糖的攝取速率更高之外，**即使在氧濃度正常的條件下，腫瘤細胞仍然傾向於無氧酵解，**並能將代謝的乳酸分泌出細胞外，防止底物堆積。

這一發現一舉拿下了1931年的諾貝爾醫學獎，也就是今天幾乎每本生物化學教科書都提到的Warburg效應。

當然，癌細胞具有很高的能量需求，而糖酵解是一種相對低效的代謝方式，因此，Warberg效應的理論自誕生之日起一直受到質疑，科學家們提出各種各樣的假設來解釋這一看起來似乎違背的現實。

作為這一理論的創始人，Warberg****最初提出，癌細胞進行有氧呼吸的線粒體可能受損，但事實證明並非如此。

倘若癌細胞內線粒體功能失調，才不得不依賴於糖酵解代謝過程提供能量，但很多癌細胞能夠正常進行線粒體呼吸，這説明這些細胞器的功能仍然正常。此外，一些沒有線粒體缺陷的增殖細胞同樣進行糖酵解代謝並消耗掉大量的葡萄糖。

其他的解釋則集中在以不同的方式生產ATP可能帶來的好處上，一種假説指出糖酵解增多可能有助於癌細胞更容易積累起細胞快速繁殖所必需的代謝前體。

比如，糖酵解的中間產物進入磷酸戊糖途徑中，生成核苷酸和DNA所需要的合成前體。這些中間產物同樣能夠提供碳主鏈，以合成核苷酸和合成蛋白所需的多樣性氨基酸（例如絲氨酸和甘氨酸）。**癌細胞攜帶的低活性丙酮酸激酶，會對糖酵解進行最後的催化。**這一發現進一步驗證了糖酵解中間產物在細胞增殖過程中的關鍵性作用。

此外，還一種觀點認為，是癌細胞所處的環境因素改變促使癌細胞發生能量代謝的轉變。隨着腫瘤組織的生長增大和擴散，微環境中無法滿足癌細胞的營養需求，造成癌細胞的缺氧和HIF的表達和“穩定化”，使癌細胞對缺氧發生一系列的適應性反應。

包括一些糖酵解的酶和糖轉運載體表達增加，線粒體呼吸功能受到抑制，能量代謝從氧化磷酸化向糖酵解“漂移”，糖酵解增強。由於腫瘤新生血管的功能較差，腫瘤組織缺氧狀態不能得到較好地改善，腫瘤組織內部的氧水平波動較大，存在較大的時間和空間差異性，從而促進和維持糖酵解的水平。

**但****遺憾的是，這些理論都沒有得到廣泛的支持，**或者缺少更多數據的驗證。

解決低效率代謝困境

這一難題困擾着科學家們有一個世紀之久。近日，頂刊《科學》和《分子細胞》則對於這一難題相繼給出了答案。

在《科學》刊登的論文中，美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研究人員並沒有直接從癌細胞入手，而是聚焦於一類免疫細胞。在過去的研究中，免疫學家發現，特定情況下，比如需要抵抗感染時，活化的效應T細胞（Teff細胞）也會轉變代謝類型。

研究團隊發現，啓動Teff細胞轉變為糖酵解代謝的關鍵分子是一種叫作乳酸脱氫酶A（LDHA）的代謝酶，負責將丙酮酸轉化為乳酸。

動物實驗的結果顯示，發生細菌感染後，Teff細胞缺乏LDHA時，細胞內PI3K的信號通路會受到抑制，導致小鼠不能有效抵抗細菌感染。**這****意味着，**代謝酶的作用可以影響需要PI3K的信號通路。而作為一個關鍵的信號分子，PI3K的功能幾乎就像細胞代謝的總指揮。

像其他激酶一樣，PI3K也需要依靠能量分子ATP來完成工作。**也就是説，隨着細胞轉變為Warburg代謝，葡萄糖僅部分分解，在細胞質中迅速產生能量分子ATP。**相比之下，如果細胞使用氧氣燃燒葡萄糖時，部分分解的分子在線粒體中進一步分解，生產ATP的速度較慢。

**換句話説，**Warburg代謝快速產生ATP，確保了PI3K持續保持活性。這一發現改變了生物化學家普遍接受的觀點，即認為新陳代謝是細胞信號傳導的次要因素。這同時也就意味着，靶向代謝可能是阻止癌症生長的一種有效方法。

在《分子細胞》上，麻省理工學院的團隊嘗試抑制癌細胞進行發酵的能力來探索癌細胞的異常代謝。為此，他們用一種藥物處理細胞，迫使它們將一種叫做丙酮酸的分子從發酵途徑轉入有氧呼吸途徑。

正如此前研究所表明的那樣，阻斷髮酵會減緩癌細胞的生長。隨後，研究人員試圖找出如何在阻斷髮酵的同時，恢復細胞的增殖能力。他們嘗試的一種方法，是刺激細胞產生NAD+，這種分子可以幫助細胞處理在細胞製造DNA和蛋白質等分子時被剝離出來的額外電子。

當研究人員用刺激NAD+產生的藥物處理細胞時，他們發現細胞又開始迅速增殖，儘管它們仍然不能進行發酵。這意味着，當細胞快速生長時，它們對NAD+的需求或許比對ATP的需求更大。

在有氧呼吸過程中，細胞會產生大量的ATP和一些NAD+。如果細胞積累的ATP超過了它們可以使用的數量，呼吸就會減慢，NAD+的產生也會減慢。因此，改用效率較低的方法生產ATP，讓細胞產生更多的NAD+，實際上是幫助細胞更快地生長。

很快，研究人員在其他類型的快速增殖細胞（包括免疫細胞）中測試了這一想法。結果顯示，阻斷髮酵但允許NAD+生產的替代方法使細胞能夠繼續快速分裂。他們還在酵母等非哺乳動物細胞中觀察到了同樣的現象，這些細胞進行了一種不同類型的發酵，產生了乙醇。

這同時暗示着，迫使癌細胞切換回有氧呼吸而不是發酵的藥物可以提供一種可能的方法來治療腫瘤。

癌細胞的能量代謝異常具有相當的普遍性，也與癌細胞的其他特徵相互影響，是癌細胞最顯著的特徵之一。癌細胞無氧糖酵解的發生****是將近一個世紀以來的謎題，但人們依舊樂觀地交出了可信靠的答案。

當然，癌細胞的能量代謝存在巨大的異質性，不僅與所處的微環境、基因表達、信號轉導通路等相關，也與癌細胞的來源有關，因此以能量代謝為靶點進行治療也存在一定的挑戰。但我們有理由相信，隨着醫學研究的進步，以能量代謝為靶點治療會更多地落地臨牀，人類長期抑制、甚至治癒腫瘤的願望也將有可能實現。