四聯 PK 五聯，疫苗切磋也要講武德，好不好？_風聞
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-2021-01-29 21:38
最近，江湖上傳出兩位疫苗界高手——四聯疫苗和五聯疫苗，為了爭奪疫苗武林至尊寶座，展開一場驚心動魄的爭霸賽。
陶醫生樂見疫苗高手切磋技術，但是任何比武都應該基於公平公正的規則。馬保國老師的話很有道理，年輕人要講武德，要講武德，要講武德。
五聯疫苗：源自百年老店法國巴斯德公司，師出名門，商品名：潘太欣。
全球範圍內使用了23年，在104個國家累計接種近3.6億支。其中，在中國使用9年，累計接種超過2000萬支。積累了海量有效性和安全性數據。
預防五種疾病：1.白喉、2.破傷風、3.百日咳、4.b型流感嗜血桿菌引起的侵襲性疾病、5.脊髓灰質炎。
寶寶2、3、4、18月齡各接種1劑，只需4劑，可以替代傳統的3種疫苗（百白破疫苗+hib疫苗+脊灰疫苗）的12個劑次，讓寶寶少折騰8次。
四聯疫苗：源自中國北京民海公司，商品名：新美聯吉泰。
這是一家16歲的民營疫苗企業，初生牛犢不怕虎，在國藥集團六大所的強大圍攻下，居然拿下了中國首個國產四聯疫苗，着實不簡單。四聯疫苗在中國使用7年，累計接種超過1600萬支，也有良好的有效性和安全性證據。
預防四種疾病：1白喉、2百日咳、3破傷風、4流感嗜血桿菌感染，比五聯疫苗少預防脊灰。
寶寶可以在3、4、5、18月齡各接種1劑。可以替代傳統的2種疫苗（百白破疫苗+hib疫苗），讓寶寶少挨4針。
選手介紹完了，再分析一下強弱。
實力：五聯疫苗勝出
五聯疫苗預防5種傳染病，四聯疫苗預防4種傳染病，兩者都很有優勢。如果四聯疫苗是中量級拳手，那麼五聯疫苗多預防一種疾病，相當於重量級拳手，兩者不是一個級別的對手，其實不適合在一起比較。
從預防疾病的絕對實力來説，肯定是五聯疫苗多預防一種疾病（脊灰）而勝出。四聯疫苗與脊灰疫苗一起接種，才能接近五聯疫苗，還要看一下性價比。
性價比：自己掂量
五聯疫苗目前的供貨價格（零售加價不超過30元）是599元，四聯疫苗是378元。脊灰疫苗需要接種4劑，如果全部選擇免費疫苗，那麼前2劑是滅活疫苗，後2劑是活疫苗。如果後2劑用滅活疫苗替代活疫苗，則目前需要自費（170元/劑）。
如果接種五聯疫苗預防5種疾病，至少需要2396元。
如果接種四聯疫苗+全部免費脊灰疫苗，也能預防5種疾病，至少需要1512元。
如果接種四聯疫苗+2劑免費脊灰滅活疫苗+2劑自費脊灰滅活疫苗，也預防5種疾病，至少需要1852元。
五聯疫苗比四聯疫苗的兩種方案貴30%～60%。
其他需要考慮的問題：
一、不折騰
相比四聯疫苗+脊灰疫苗組合，五聯疫苗可以讓寶寶少挨幾針，家長也減少了奔波接種門診的次數，接種醫生也減輕了不少工作量。
這些綜合優勢，正是多聯疫苗在全球廣受歡迎的重要原因。目前聯數最多的是六聯疫苗，在五聯疫苗基礎上再聯合了乙肝疫苗。六聯疫苗在全球範圍已經上市多年，已經在全世界90多個國家使用，包括美國、歐洲、加拿大、澳大利亞和新西蘭。
聯合國兒童基金會（UNICEF）在資助最貧窮國家的疫苗項目中，也會常規採購五聯疫苗和四聯疫苗等。這些疫苗資助項目從2004年就開始了，這説明聯合疫苗早已廣泛使用，且被權威機構認可。
中國於2010年，被UNICEF從疫苗資助國家清單中除名。原因也很簡單，中國的人均平均國民總收入已經超過1630美元，不再屬於需要資助的最貧窮國家。
陶醫生覺得，中國兒童接種的疫苗會越來越多，家長的經濟條件也會越來越好，不折騰越來越重要，聯合疫苗的接受度會越來越高。
二、百日咳疫苗的兩個問題
針對白喉、百日咳、破傷風、B型流感嗜血桿菌引起的侵襲性疾病、脊灰這5種疾病，除了百日咳的其他4種疾病，用疫苗預防的效果都很好。
百日咳疫苗需要單獨拿出來説一説。
大家還記得長春長生狂苗作假事件麼？
當時還有一個插曲：狂苗作假事件還牽扯出更早的白百破疫苗不合格召回案，其中不合格的正是其中的百日咳疫苗成分效價不達標。
又有細心網友發現，山東的百日咳報告發病率特別高（絕大多數為嬰幼兒），且山東正好給兒童接種了大量不合格白百破疫苗，且沒有采取補種措施，於是這名網友就認為山東的百日咳高發與使用不合格白百破疫苗有關。
我當時寫文章反駁，認為這種關聯只是巧合，實際原因是山東作為加強百日咳報告的試點省份，試點效果很好，被中國疾控中心表揚了，因為報告了很多原本漏報的百日咳（詳見：山東省疾控中心正副主任被免職，和接種了24萬支不合格疫苗，百日咳報病數全國第一有關麼？）
山東漏報嚴重，那麼全國呢？當然也是大量漏報。
全球呢？
全球百日咳漏報也嚴重，但監測技術在不斷加強，結果發現全球百日咳疫情有復燃的趨勢。發達國家發現百日咳復燃問題比較早，已經在想對策，中國最近才顧得上研究這個問題，先從加強病例監測開始，摸清問題的嚴重性再説。
2005年以及2010年後各有一波疫情
小於1歲的嬰兒發生率最高，後果也最嚴重
所以，百日咳的問題就是：全球範圍，按時接種疫苗的孩子，仍然有大量中招者（成人其實也不少）。這個情況説明，百日咳疫苗的效果還不夠好。聯合疫苗各成分中，百日咳疫苗就成了關鍵，其他疫苗的效果都比百日咳疫苗好很多，無需擔心。
現在，讓我們來聚焦百日咳疫苗。
最初，百日咳疫苗包含整個滅活的細菌體，被稱為全細胞百日咳疫苗。這種疫苗效果不錯，但不良反應太大，在上世紀70年代鬧出烏龍事件，被英國和日本抵制過，但這兩個國家最後還是恢復接種了，因為接種率一低，馬上就百日咳疫情反彈。
日本經歷百日咳疫苗烏龍事件後，於上世紀70年代末研發出不含整個細菌體的百日咳疫苗，被稱為無細胞百日咳疫苗。這種疫苗温和許多，被全球廣泛接受，逐步替代了全細胞疫苗，我國從2008年起也完成了這種替代。
然而，最近10年來全球範圍內百日咳疫情的復燃，造成這種現象的重要原因之一，可能是無細胞百日咳疫苗的效果不盡人意。所以，世界衞生組織在2015年版百日咳疫苗立場文件（http://t.cn/A6qvjOfX）中，特別提到還在用全細胞疫苗的國家謹慎用無細胞疫苗去替代。
這段百日咳疫苗發展史，總結就是很遺憾：人類對於百日咳免疫的認識還很有限，現有疫苗，無論是全細胞疫苗還是無細胞疫苗，都不能讓人滿意。
現在沒有單獨的百日咳疫苗，全部整合在白百破疫苗或以白百破疫苗為骨架的多聯疫苗裏。陶醫生必須指出一點：五聯疫苗裏的百日咳疫苗，與我國國產的白百破疫苗或四聯疫苗裏的百日咳疫苗，其實工藝是不一樣的。
之前，我國在2007～2010年使用過一段時間史克公司的進口白百破疫苗（嬰幼兒劑型的英芬立適，青少年和成人劑型的博施立適），其中的百日咳疫苗和五聯疫苗裏的一樣，技術上叫組分疫苗，成本較高，所以零售價超過200元。
英芬立適中的百日咳疫苗為三組分，分別是百日咳類毒素25微克，絲狀血凝素25微克和外膜蛋白8微克；博施立適也是三組分，但三種組分含量分別為8微克、8微克、2.5微克。五聯疫苗裏的百日咳疫苗為兩組分，分別是百日咳類毒素25微克，絲狀血凝素25微克。
無細胞百日咳疫苗的製備在全球分為共純化疫苗和組分純化疫苗兩種工藝。我國現役白百破疫苗裏的百日咳疫苗，技術上叫做共純化疫苗，疫苗液含有各種成分，當然也包括組分疫苗裏的那些成分，但問題是：沒有把成分提純後做成疫苗，而是報這種成分含量並不確定的、混沌的疫苗液直接做成了疫苗。相對來説，組分純化疫苗工藝更先進，其有效抗原成分精確定量且純度高。
共純化疫苗的優勢是便宜，給孩子免費接種的白百破疫苗，目前的政府採購價只有3.5元/劑。四聯疫苗裏的百日咳疫苗也是共純化疫苗，雖然技術上進行了改進，但依然無法解決其本質問題。
以上都是百日咳疫苗的背景介紹，下面來説説四聯疫苗和五聯疫苗比武時，百日咳疫苗的關注點。
百日咳疫苗關注點1：不同工藝，無法直接比較
陶醫生看到一張解釋四聯疫苗與五聯疫苗成分比較的圖片，就百日咳疫苗來説，看似四聯疫苗數據略優於五聯疫苗（4.5＞4，IU=國際單位），其實有點不講武德。
第一，文字錯誤，百日咳抗原含量格子裏那個【毒素】，應該是沒有毒性的【類毒素】，如果是能致病的毒素，那就變成毒苗，不是疫苗了；
第二，免費白百破疫苗或四聯疫苗，並沒有分別標明百日咳類毒素和絲狀血凝素的精確含量，而是混在一起用一個數字來表示；
第三，五聯疫苗明明可以標識【百日咳類毒素25微克，絲狀血凝素25微克】，但卻沒有這麼做。
第四，四聯疫苗展示的是放行標準，其實就是企業的出廠標準。四聯疫苗説明書上明示的，其實只是【不低於4.0 IU】，和五聯疫苗這個數值一樣。
陶醫生覺得，如果五聯疫苗裏的百日咳組分疫苗，與四聯疫苗裏的百日咳共純化疫苗沒有實質性區別，那麼五聯疫苗又何必使用成本極高的組分技術呢？
所以，理性的判斷應該是：百日咳共純化技術只是解決了從全細胞到無細胞的升級，解決了公眾關注的不良反應問題，未考慮到如何提高效果，好在其成本低，與我國現階段的財政承受力匹配；組分技術是共純化技術的升級，通過鎖定成分、精確定量的方式，讓百日咳的預防更加科學。
誠然，即便是百日咳組分疫苗，在國外的實踐也表明效果還不夠理想。我前面提到，史克的百日咳組分疫苗是三組分，五聯疫苗只是兩組分，另外五聯疫苗還有五組分產品，此外各家的組分含量也並沒有統一。
為什麼組分疫苗竟然如此五花八門呢？
不怕丟臉，明説吧：人類對百日咳的免疫機制還沒有理解透徹。
五組分是否一定比三組分好？兩組分是否一定不如三組分？其實並未有蓋棺定論。只有一個情況是確定的：不管幾組分，百日咳類毒素和絲狀血凝素這兩種成分必然包含在內。為了提高疫苗保護效果，還需要添加何種組分，添加量是多少，目前還都在探索中。
在沒有突破性進展前，增加百日咳疫苗的接種劑次，可能是提高人羣免疫力最簡單有效的辦法。我國目前只安排免費接種4劑白百破疫苗，6歲本該也安排1劑白百破疫苗，但由於缺乏合適的劑型，所以6歲目前只能接種白破疫苗。發達國家已經普遍在4～6歲安排第5劑白百破疫苗，甚至還安排青少年時期接種。
我們必須意識到：對百日咳疫苗的探索，不可能倒退到共純化技術上，後者不確定成分不確定含量的混沌特性，顯然不符合疫苗未來的發展趨勢。實際上，我國多家白百破疫苗生產企業都在發力組分疫苗，包括四聯疫苗的生產企業。
百日咳疫苗關注點2：儘早接種儘早保護
世界衞生組織在百日咳疫苗立場文件中還建議：6周齡（1.5月齡）就給寶寶接種百日咳疫苗，同時還推薦孕婦接種。
這兩個建議結合起來看，你就懂了：新生兒出生後沒有免疫力，且非常容易感染百日咳，所以要靠【儘早接種疫苗+母親接種傳遞抗體或減少感染】的方式保護新生兒。
目前，國產的白百破疫苗以及四聯疫苗，都受限於我國白百破疫苗從3月齡開始接種的歷史成規，非常遺憾地規定最早接種年齡是3月齡。甚至連五聯疫苗也未能免俗，給出了【2月齡起接種】和【3月齡起接種】兩種方案，據説是因為有些專業人員堅持【白百破疫苗只能從3月齡起接種】，否則算違規。
陶醫生覺得，這些專業人員他們從來沒有想過，白百破疫苗為什麼就只能從3月齡起接種，難道理由只是【歷史慣例】麼？他們可能更不知道，大多數國家的白百破疫苗都從2月齡開始接種，中國的白百破疫苗為什麼就不可以呢？
所以，從儘早預防寶寶百日咳的角度，五聯疫苗2月齡起接種是中國目前的最佳選擇，3月齡就太晚了。要知道，世界衞生組織建議的可是6周齡（1.5月齡），比2月齡還早了2周呢。
三、疫苗裏的雜質
理想的疫苗，除了有效成分和輔助成分，其他雜質成分都不應該有。實際疫苗生產過程中，也會盡量去除雜質成分，但不管如何去除，總會留那麼一點點，怎麼辦？制訂相關標準，把雜質殘留量限定在不造成危害的極低水平即可。
實際情況是，我國藥典規定， 疫苗裏如果添加過抗生素，那麼所有抗生素殘留量不得超過50納克/劑。50納克是一個非常小、非常小、非常小的劑量，其他國家的抗生素殘留量值還比這個高几倍。
目前為止，全球範圍內沒有發生過疫苗內殘留抗生素導致神經性耳聾的案例。導致神經性耳聾的抗生素劑量，是臨牀治療用劑量，比疫苗內殘留量至少要高100萬倍以上。陶醫生認為：如果疫苗內不添加抗生素更好，但如果不得不添加，那麼符合我國藥典標準的抗生素殘留量不會造成任何危害。
中華預防醫學會感控分會副主委肖永紅教授2007年的研究顯示，中國每年生產抗生素21萬噸，我國人均年消費量為138g（包括食物和藥物）。這意味着，我們每個人通過非疫苗途徑攝入體內的抗生素量至少達到克級，這種情況下，去擔心疫苗裏那點納克級別的抗生素根本沒有意義。
那麼四聯疫苗裏為啥沒有抗生素，而五聯疫苗裏要添加抗生素呢？
那是因為五聯疫苗裏含有脊灰滅活疫苗。脊灰滅活疫苗是病毒類疫苗，在生產過程中需要抑制細菌生長，才需要添加抗生素。五聯疫苗如果不包含脊灰滅活疫苗，那麼就和四聯疫苗一樣，全部是細菌類疫苗，生產過程中就無需添加抗生素。
所以，在抗生素殘留上，四聯疫苗和五聯疫苗沒有可比性。如果一定要比，那就要用【四聯疫苗+脊灰疫苗】和五聯疫苗比。這樣比，那【四聯疫苗+脊灰疫苗】在安全性上只會有劣勢，不存在任何優勢。
所謂劣勢，是指採用【四聯疫苗+脊灰活疫苗+脊灰滅活疫苗】方案，那麼其中的脊灰活疫苗存在致殘風險以及在環境中變異恢復致病力的風險；如果採用【四聯疫苗+脊灰滅活疫苗】方案，脊灰滅活疫苗裏也有抗生素，這個方案和五聯疫苗不就是彼此彼此嗎？
其他雜質，比如甲醛、硫柳汞等，在疫苗裏的含量都被控制在極低標準，不認為會對受種者的健康產生實質性損害，比這些雜質含量，沒什麼實際意義。
同種疫苗，價格差不多的情況下，去比較不同疫苗產品的雜質含量，選一個雜質含量低的產品接種，才有聊勝於無的意義。比如陶醫生以前做過流感疫苗雜質的比較（流感疫苗，哪家強？），如果價格差不多，就選雜質控制得分最高的，是不是？
四聯疫苗和五聯疫苗屬於不同的疫苗種類，比較雜質含量是不公平的。就好比中量級拳手和重量級拳手比靈活性、比出拳速度，勝出也不意外啊，但中量級拳手在擂台上被重量級拳手KO是大概率事件。
陶醫生主持的這場四聯疫苗與五聯疫苗爭霸賽，最終裁判是：兩者不是一個級別，取消比賽。同時建議四聯疫苗加強訓練，早日升級重量級拳手，即成為中國第一款國產五聯疫苗，再來與進口五聯疫苗PK。